肌萎缩侧索硬化和糖尿病相关性研究进展

林隽羽 欧汝威 商慧芳○☆

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种致死性的神经退行性疾病，以上下运动神经元同时退变为特征，发病率约为 2.6/100000～3.0/100000，患者常死于呼吸衰竭，平均生存期为3～5年。目前其发病机制尚未明确，且缺乏有效根治药物[1]。糖尿病（diabetes mellitus，DM）是由胰岛素分泌减少致胰岛素绝对缺乏（1型糖尿病）或胰岛素抵抗致胰岛素相对缺乏（2型糖尿病）引起血糖浓度升高，进而继发一系列组织器官病变的一种代谢性疾病。既往研究显示糖尿病和阿尔兹海默病（Alzheimer disease，AD）[2]、帕金森病（Parkinson disease，PD）[3]均存在相关性。作为神经退行性疾病的一种，ALS与糖尿病是否存在相关性，近年来研究较多，但结论不一，本文即对相关研究进行综述。

1 ALS与糖尿病发病风险

糖尿病是否会增加ALS的发病风险，队列研究和前瞻性研究的研究结果并不一致。ALS发病前糖尿病患病率约为 4.39%～13%[4-14]，其中多项病例对照研究[4-5,12,15]发现 ALS患者发病前糖尿病患病率较对照组低，提示糖尿病可能是ALS的保护因素；但也有并列对照研究[6-8,14]显示ALS患者起病前糖尿病患病率与对照无统计学差异。台湾的一项前瞻性研究[16]显示，糖尿病患者罹患ALS的风险是非糖尿病患者的1.35倍，提示糖尿病可能是ALS的危险因素之一。然而，意大利的前瞻性队列研究[17]则发现，既往糖尿病史能降低七成ALS的发病风险，当校正了性别、年龄、亚型等混杂因素后，研究结果仍提示糖尿病是ALS发病的保护因素。此外，美国的队列研究[11,18]显示，起病前有糖尿病的ALS患者起病年龄更晚，起病前的糖尿病病史能将ALS起病时间推迟4年，同样提示糖尿病可能是ALS发病的保护因素。

为了排除年龄和糖尿病类型对结果的影响，研究者对此进行了分层研究。德国的队列研究[9]发现，＞65岁的ALS患者糖尿病患病率低于总体人群，而＜65岁的ALS患者糖尿病患病率与总体人群相比差异无统计学意义；英国的队列研究[19]则发现，在＜30岁的人群中，1型糖尿病患者ALS发病风险是非1型糖尿病的3.94倍；瑞典的病例对照研究[5]发现，＞70岁且病程＞6年的2型糖尿病降低ALS发病风险，而＜50岁的1型糖尿病则增加ALS发病风险；丹麦的病例对照研究[20]发现ALS起病3年前的2型糖尿病患病率低于对照组，尤其是在年龄＞40岁的人群中，而在＜40岁人群中差异无统计学意义。上述结果提示高龄人群患2型糖尿病可能降低ALS发病风险，而低龄人群患1型糖尿病则可能增加ALS发病风险。

2 ALS预后与糖尿病

糖尿病是否影响ALS预后，目前尚无统一定论。欧美的研究[9-10,12,21]显示，ALS患者起病前有糖尿病史对ALS的起病年龄、首发部位、进展速度和平均生存期无影响。PRADAT等[22]的研究发现ALS患者的糖耐量受损与否与预后无关。但我们前期的前瞻性队列研究[23]发现，当校正多个混杂因素后，与基线糖化血红蛋白 （HbA1c）水平＜5.7%的ALS患者相比，基线HbA1c水平＞6.5%的ALS患者的死亡风险增加2.06倍，提示糖化血红蛋白增高是ALS预后不良的危险因素之一。

3 ALS与糖尿病共存的发病机制

3.1 免疫炎症反应 研究发现，ALS患者大脑运动皮层中有大量被激活的小胶质细胞[24]，且脑脊液中促炎因子含量升高[25]，提示ALS病理变化可能涉及炎症反应；另一些研究发现，ALS患者血清或脑脊液中可能存在与ALS发病相关的自身抗体，如抗电压门控钙离子通道抗体，其能引起运动神经元内钙离子稳态失衡，进而导致运动神经元的损伤及凋亡[26]，即免疫反应可能参与ALS发病。糖尿病也被多个研究证实存在炎症反应的参与[27],其中I型糖尿病更是由免疫介导的自身免疫性疾病。

3.2 线粒体功能障碍和氧化应激 线粒体在氧化磷酸化过程中产生氧化自由基（reactive oxygen species，ROS），大部分ROS能被抗氧化系统清除，但当线粒体功能障碍引起ROS产生过多或抗氧化机制受损导致ROS清除不足时，积累过多的ROS便会导致氧化应激损伤。糖尿病患者存在线粒体功能障碍及ROS产生过多[28]；且胰岛细胞由于主要表达超氧化物歧化酶而缺乏过氧化氢酶或谷胱甘肽过氧化物酶，故其内源性抗氧化应激能力脆弱。20%家族性ALS和5%散发性ALS中存在铜/锌超氧化物歧化酶（SOD1）基因突变，SOD1突变能引起 ROS过度积累[29]。另有研究发现，糖尿病患者中过度表达的Rad蛋白在SOD1突变小鼠中上调，且与过度氧化应激有关[30]。

3.3 胰岛素抵抗和胰岛素/IGF信号受损 众所周知，II型糖尿病的发病机制涉及胰岛素抵抗和胰岛素/IGF信号通路的受损。而ALS病理改变的大脑皮层、脑干及运动神经元上均分布有胰岛素受体家族，其与胰岛素或胰岛素样生长因子（insulin-like growth factors，IGF）配体结合后，可通过下游Grb2-SOS-Ras-MAPK和PI-3K/Akt-mTOR两条信号通路的级联反应发挥促进神经细胞生存、轴突发芽、突触形成、髓鞘形成、抑制细胞凋亡等神经保护作用。研究已经证实ALS患者具有更高的糖耐量受损（50%～56%）或胰岛素抵抗比例（61%）[31-32]，且ALS患者血清、脑脊液及脊髓前角匀浆中的胰岛素或IGF-1水平降低[33-34]，证实胰岛素抵抗或为ALS发病机制之一。

3.4 其他机制 上述发病机制之间存在交叉和相互作用，如受损的胰岛素/IGF-1信号通路能导致线粒体功能障碍、氧化应激损伤和神经炎性反应；线粒体功能障碍又能导致胰岛素抵抗。除以上机制外，还有一些其他可能的ALS与糖尿病的共同发病机制，如感染、中毒、基因易感性、糖脂代谢异常等。比如，ALS的SOD1和TDP-43基因变异在糖代谢和脂代谢中也扮演重要角色[35]。

4 降糖药在ALS治疗中的应用前景

ALS目前缺乏有效治疗药物，目前FDA批准的用于治疗ALS的药物只有利鲁唑和依达拉奉，而利鲁唑被发现能增加SOD1转基因小鼠运动神经元样细胞和肌管细胞的葡萄糖转运率、上调细胞膜上的葡萄糖转运体，从而通过其对糖代谢的调节作用以发挥治疗效果[36]。因此，糖尿病相关药物在ALS治疗中可能具有重大潜力。

4.1 胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂 GLP-1能增加胰岛素释放，改善胰岛素抵抗，调节血糖，GLP-1受体激动剂艾塞那肽近来被用于治疗糖尿病取得了良好疗效。GLP-1受体在脑内和脊髓内广泛表达，多项研究[37-38]显示其具有保护突触功能、促进神经发生、减少凋亡、帮助神经元抵抗氧化损伤、减少斑块形成和慢性神经炎性反应等神经保护作用。LI等[39]发现，艾塞那肽在NSC-19细胞中具有神经保护作用，能抵抗氧化应激损伤、减少凋亡，而使用艾塞那肽泵进行皮下持续给药，能减轻SOD1小鼠脊髓运动神经元死亡、改善肌肉功能。

4.2 胰过氧化酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR）激动剂 作为PPAR激动剂，曲格列酮能改善外周组织胰岛素抵抗，促进运动神经元存活，其促存活作用甚至优于脑源性神经营养因子[40]。尽管PPAR激动剂吡格列酮被发现能延长SOD1小鼠生存期[41],然而1项Ⅱ期临床试验[42]显示，在利鲁唑基础上添加吡格列酮治疗并不能显著延长ALS患者的生存期。

4.3 其他 此外，有望成为新的糖尿病治疗靶点的过氧化物酶体增殖物激活受体辅助活化因子（peroxisome prolifer ator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1）也被发现对ALS有潜在治疗作用。PGC-1是调节线粒体功能和氧化代谢的关键物质，在胰岛素抵抗中扮演一定角色。ZHAO等[43]应用 PGC-1和SOD1双转基因小鼠探究PGC-1在ALS中的可能治疗作用，发现与SOD1小鼠相比，SOD1/PGC-1双转基因小鼠运动神经元丢失更少，其作用机制可能涉及改善线粒体功能障碍和内质网应激。

多项研究表明ALS和糖尿病之间存在相关性，然而糖尿病是ALS的危险因素还是保护因素尚需更多前瞻性流行病学研究证实。两者可能存在某些共同的发病机制，因此某些治疗糖尿病的药物可能具有ALS治疗潜力。更多阐明二者关系的研究将有助于加深对ALS发病机制的理解及为研发有效治疗药物提供新思路。