原发性干燥综合征合并视神经脊髓炎谱系疾病22例临床特点分析

朱政言，汪晴，张钰琦，孙金磊，刘升云

(郑州大学第一附属医院 风湿免疫科，河南 郑州 450000)

原发性干燥综合征(primary Sjögren syndrome，PSS)是一种以淋巴细胞增殖和进行性外分泌腺损伤为特征的慢性、系统性自身免疫病，临床上除有涎腺、泪腺功能受损外，可出现多器官多系统受累[1]。PSS神经系统受累临床表现多样，外周神经系统和中枢神经系统均可受累，中枢神经系统受累更少见，常表现为脑白质病变、视神经脊髓炎谱系疾病或横贯性脊髓炎。视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD)是一类免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘病变，发病特点为高复发、高致残，90%以上患者可表现为多时相复发型病程，其中60%的患者在1 a内复发，多次复发可遗留严重视力障碍和/或肢体功能障碍[2]。研究证明PSS合并NMOSD患者病情更严重，预后更差[3]。然而目前关于PSS合并NMOSD的报道较少。本文通过回顾性分析22例PSS合并NMOSD患者的临床特点，以提高临床对该病的认识，及时采取干预措施，改善患者预后。

1 对象和方法

1.1 研究对象选取2013年6月至2019年8月于郑州大学第一附属医院住院诊治，符合2002年干燥综合征国际分类标准[4]和2015年国际视神经脊髓炎诊断小组关于NMOSD的最新诊断标准[5]的PSS合并NMOSD患者共22例。

1.2 研究方法收集所有患者临床资料，包括一般情况(性别、年龄、病程、首发症状、复发次数)，影像学表现(视神经、脊髓及脑部病变)，实验室检查(脑脊液、自身抗体)，治疗及随访1 a后复发情况。

2 结果

2.1 一般情况22例患者中男3例，女19例，男女比例为1∶6.33；年龄21～64岁，平均(44.50±11.57)岁；病程10 d～96个月，中位病程27.5个月。20例患者以神经系统为首发表现，其中视神经受累5例，脊髓病变12例，脑部病变3例。另外2例分别在PSS确诊1 a和3 a后出现神经系统表现。1例以感冒为诱发因素，其他患者发病前无明显诱因。截至入院时22例患者中首次发病10例，复发1次4例，复发2次及其以上8例。

2.2 影像学表现

2.2.1视神经改变 视神经受累10例，临床表现为视力下降、视物模糊7例，单眼失明2例，双眼眼震1例，视野缺损1例，视觉诱发电位异常6例，磁共振成像视神经异常信号1例。

2.2.2脊髓及脑部病变 19例患者有脊髓受累表现，主要表现为肢体麻木、无力、肢体感觉敏感、尿便障碍等。22例行脊髓磁共振成像检查：颈髓受累6例，胸髓受累5例，颈髓和胸髓均受累8例，无腰髓受累者。脑部病变主要累及脑室旁、基底核区和内囊后肢，临床表现为头晕、头痛。延髓受累患者临床可表现为恶心、呕吐、呃逆等。20例行头颅磁共振检查，脑部病变10例，延髓病变2例，脑及延髓病变4例。

2.3 脑脊液检查脑脊液压力为126(70～170)mmH2O(1 mmH2O=9.806 Pa)，2例偏低，无脑脊液压力升高者。脑脊液蛋白水平为0.72(0.15～4.76)g·L-1，其中5例增高。脑脊液寡克隆区带均为阴性(15/15，100%)，5例检测髓鞘碱性蛋白，其中1例(20%)增高。

2.4 自身抗体检查

2.4.1免疫常规 ANA阳性(滴度≥1∶320)16例；抗SSA抗体阳性22例，其中抗SSA/Ro-60抗体阳性19例，抗SSA/Ro-52抗体阳性21例；抗SSB抗体阳性4例。

2.4.2水通道蛋白4(AQP4)抗体 20例患者行血清学水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)检查，其中17例阳性，3例阴性。9例行脑脊液AQP4抗体检测，其中7例为阳性，2例阴性。

2.5 治疗及随访22例患者均接受糖皮质激素(泼尼松、甲强龙)治疗。15例患者接受免疫抑制剂治疗，其中硫唑嘌呤8例，吗替麦考酚酯6例，环磷酰胺1例。20例患者中11例在1 a随访期复发，其中8例为血清AQP4抗体阳性，1例死亡，8例未复发。

3 讨论

PSS是一种常见的自身免疫性疾病，在我国人群中患病率为0.33%～0.77%，中老年及女性多见，男女比例为1∶9～1∶20，发病年龄多在40～50岁[6]。临床上除涎腺、唾液腺受累外，还可有血液、呼吸、神经等多系统受累表现，20%～25%的PSS患者可合并神经系统受累[7]。PSS神经系统损害常常先于腺体受累，作为首发症状甚至是唯一的临床症状出现。NMOSD作为干燥综合征合并中枢神经系统损害的表现形式之一，自20世纪80年代起就有脊髓炎和视神经炎作为干燥综合征中枢神经系统受累的病例报道。随着AQP4的发现，AQP4阳性的视神经脊髓炎和横贯性脊髓炎在PSS患者中也陆续被报道。Qiao等[8]回顾性分析了616例PSS患者，其中43例(6.98%)符合NMOSD诊断，31例(72.1%)以神经系统症状为首发表现。本组PSS合并NMOSD占同期 PSS住院人数的1%(22/2 264)，90.9%的患者以CNS受累为首发表现。此外，本研究中女性患者占比较高(86.4%)，这可能与NMOSD和PSS均具有女性发病率高于男性的特点有关。

NMOSD有6组核心临床症状，其中视神经炎、急性脊髓炎和极后区综合征的临床及影像表现最具特征性。极后区综合征指部分NMOSD在疾病的某一阶段或是首次发作中突出表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐等及影像对应的延髓最后区受累症状、体征。此外，还有大脑、间脑、脑干受累伴或不伴有相关临床表现，头颅磁共振检查有助于诊断。研究发现，NMOSD患者中相对于高加索人(23%)和非裔美国人/欧洲人(38%)，亚洲人种(42%)脑/脑干受累发生率更高[9]。另有研究对比30例血清学AQP4抗体阳性NMO患者和25例AQP4抗体阴性NMO患者，发现AQP4抗体阴性患者脑部病变发生率高于AQP4抗体阳性患者(76%比46.7%)[10]。本研究中20例患者接受头颅磁共振检查，16例(80%)影像学表现异常，其中6例延髓受累且有相关临床表现，且3例(50%)为疾病首发表现。血清AQP4抗体阴性患者脑部病变发生率(100%，3/3)高于血清AQP4抗体阳性患者(76.5%，13/17)，与上述研究结论一致。

PSS和NMOSD确切的发病机制尚不清楚。Wingerchuk等[11]认为系统性自身免疫病可能通过产生自身抗体或其他炎症机制破坏血脑屏障的完整性，从而促进血液中的AQP4抗体进入中枢神经系统或引起血管损伤等免疫病理机制。PSS患者血清中可检测到多种自身抗体，一项大规模西班牙研究发现PSS患者血清ANA阳性率可达85%，抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性率则分别为52%和34%，同时48%的患者类风湿因子为阳性[12]。乔琳等[13]报道在PSS患者并发NMOSD的11例患者中，ANA阳性10例(91%)，抗SSA抗体阳性11例(100%)，抗SSB抗体阳性5例(42%)。本组22例患者中ANA阳性率为72.7%，抗SSA/Ro-60抗体阳性19例(86.4%)，抗SSA/Ro-52抗体阳性21例(95.5%)，抗SSB抗体阳性率为18.2%，以上结果似乎提示抗SSA抗体阳性的PSS患者并发NMOSD的可能性增加。事实上，抗SSA抗体尤其是Ro-52抗体被认为与更严重的PSS疾病相关[14]。

此外，AQP被认为可能是PSS和NMOSD的重要连接点。AQP是细胞膜上的蛋白质，它在细胞膜上组成孔道，控制水在细胞的进出，对维持水分的平衡起着重要的作用。目前已知哺乳动物体内的AQP有13种(AQP0～AQP12)，在中枢神经系统的表达以AQP4为主，主要存在于视神经、脊髓组织星型胶质细胞足突及脑室旁室管膜细胞上。近年来抗AQP4抗体的发现对NMOSD的诊断及与其他疾病的鉴别诊断具有重要的价值。人的泪腺和唾液腺组织中主要存在的AQP亚型为AQP5，AQP5在唾液腺的异常分布可能导致液体分泌不足，进而引起口干症状[15]。Yoshimura等[16]发现在PSS-NMOSD患者唇腺组织中AQP5异位表达程度高于PSS患者。因此，有研究提出AQP4和AQP5的表位扩散假说来解释两病并发的原因：AQP4与NMOSD发病密切相关，AQP5在人的泪腺和唾液腺组织中表达，AQP4与AQP5有50%的共同序列，因此免疫系统可能攻击这个共同序列，造成PSS和NMOSD并存。虽然表位扩散机制是否成立尚无定论，但PSS合并NMOSD患者AQP4阳性率更高(86.3%)，疾病更严重，预后更差，同时AQP4抗体阳性可能提示两病并发可能性增加[8]。本组血清和脑脊液AQP4阳性率均较高，分别为85%(17/20)和77.8%(7/9)。

PSS合并NMOSD治疗尚无特定指南可循，目前很大程度依靠临床经验和专家共识。治疗以糖皮质激素治疗为主，严重时可采用激素冲击治疗，同时联合免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤等。对激素反应不佳可考虑行血浆置换和利妥昔单抗治疗。对免疫抑制剂治疗不敏感也可应用利妥昔单抗治疗，与硫唑嘌呤相比，前者在预防疾病复发和改善症状方面效果更显著[17]。对利妥昔单抗反应不佳者可考虑IL-6受体拮抗剂托珠单抗治疗。对激素、环磷酰胺、血浆置换疗效均欠佳时托珠单抗也可能有效[18]。本研究17例患者住院期间接受糖皮质激素冲击治疗，15例应用免疫抑制剂治疗，其中硫唑嘌呤8例，吗替麦考酚酯6例，环磷酰胺1例。20例患者在1 a随访期复发11例，死亡1例，未复发8例。

综上所述，PSS合并NMOSD患者女性多见，以长节段脊髓受累为主，抗SSA抗体及AQP4抗体阳性率高。AQP4阳性患者易复发，预后差，AQP4阴性患者脑部受累发生率高。多数患者发病初期缺少PSS相关临床表现，易误诊、漏诊，因此对不明原因的有神经系统表现的患者应完善ANA抗体谱、AQP4抗体、头颅和脊髓磁共振等相关检查，早期及时诊治，并动态随访，改善预后。