腹膜后脂肪肉瘤的多学科治疗现状

齐峰 综述 戴朝六 审校

腹膜后脂肪肉瘤（retroperitoneal liposarcoma，RPLS）是起自腹膜后间叶组织的恶性肿瘤，发病率约为2.5/100万，男性发病率略高于女性［1］，是恶性肿瘤中较罕见的类型。RPLS起病隐匿，但生长迅速，很快出现腹部巨大包块及压迫症状。RPLS对传统放化疗敏感性差，手术是目前唯一的治疗手段，但RPLS 的高复发率为治疗增添了极大挑战。随着对RPLS 的深入研究，逐步形成了以手术为主体，放疗、化疗、靶向治疗等方式相结合的多学科治疗模式。

1 病理类型

RPLS的病理类型多样，依据WHO指南可分为四型：分化良好型、黏液型/圆细胞型、去分化型、多形性RPLS［2］，其脂性成分依次减少，而分化程度依次降低［3］，不同类型的治疗效果也不尽相同，其中分化良好型最常见，预后也最佳。在RPLS 的疾病进展中还存在着由分化良好型向去分化型、由黏液型/圆细胞型向多形性RPLS 转化的现象［4］，亚型转化加剧了恶性程度，增加了治疗难度。

2 主要治疗方法

2.1 治疗的病理及分子基础

RPLS 大多具有完整的包膜，与周围器官分离相对容易，同时淋巴转移罕见，这些特点为肿瘤的完整切除提供了便利，因此手术一直是最佳治疗手段。随着对其发病机制的深入研究，一系列致病基因逐渐明确，其中包括与分化良好型和去分化型相关的MDM2 基因、与黏液型/圆细胞型相关的TLS-CHOP、EWS-CHOP融合基因以及与多形性RPLS相关的p53基因等［5-6］，放疗、化疗等手段不仅可以破坏肿瘤细胞，还可以破坏上述基因，因此也成为治疗RPLS 的可行手段。此外，MDM2、CDK4、miR-143 等相关分子靶点的研究为RPLS 的靶向治疗提供了理论依据［6-7］。

2.2 手术

手术是RPLS 的首选治疗方式［8-10］，RPLS 往往体积巨大，又处于腹膜后的狭窄间隙内，因此大多数RPLS 仅适合传统开放式手术，尽管其创伤大、恢复慢，但对周围脏器、血管的损伤风险小，且易取出标本。近年来，腹腔镜和机器人技术因创伤小、恢复快、术后黏连少的优势，也初步应用于体积较小的RPLS［11］，但对于体积较大的肿瘤，微创技术下的游离和标本取出十分困难，因此未得到广泛应用。

RPLS 的切除范围仍存在争议。R0 切除即镜下切缘阴性是手术追求的目标［12］，与肉眼切净肿瘤但镜下切缘阳性的R1 切除相比，R0 切除延长了近2年的无瘤生存时间（37.5 个月vs.15.9 个月）［13］，其生存时间可延长约5年［14］。但R0切除在实际手术中很难达到，文献报道有70%肉眼确定切净的肿瘤其镜下切缘阳性［15］，故目前多数学者将R1 切除作为通用标准。但即使达不到R1切除，单纯减瘤手术的R2切除也可获益［16］。近年来，有学者提出“扩大区域切除”的新观点，即联合切除肿瘤和可疑受累脏器，即使该脏器并无明显转移征象［17-19］。但这一观点同样有待商榷，研究显示扩大区域切除相比单纯肿瘤切除，虽可降低局部复发率（10%vs.47%），但对远期生存率的改善并不明显（62%vs.67%）［20］，导致生存未获益的原因可能是联合脏器切除的术后并发症比较严重，同时脏器缺失也造成了机体代偿能力的下降。因此切除范围的确定应综合考虑降低复发和保证功能两方面因素。

2.3 放疗

放疗在术前、术中、术后均可应用，三维适形放疗等新技术的出现，提高了放疗的精准度，降低了放疗不良反应，但目前仅去分化型、黏液型/圆细胞型对放疗敏感［21］。

2.3.1 术前放疗 RPLS巨大的瘤体推挤周围脏器形成了广阔的放射野，降低了术前放疗副损伤的风险。术前放疗可缩小瘤体并降低局部复发率（75%vs.95.6%）［22］，但尚不能确定其能否改善生存，Ecker等［23］的研究证实了术前放疗对中位生存时间的延长（129.2个月vs.89.3个月），但Molina等［22］的研究却未发现远期生存率的改善（93.3%vs.91.5%）。

2.3.2 术中放疗 术中放疗的优势在于直射病灶，放射剂量需求低、效应强、对周围器官损伤小。但海德堡大学和意大利肉瘤小组进行的研究均未证实术中放疗可降低局部复发率［24-25］。这说明术中放疗的价值仍有待进一步探索。

2.3.3 术后放疗 术后放疗相比单纯手术也可显著降低局部复发率（38%vs.49%）。针对因术后黏连导致的放射野不足，术中置入组织扩张器是解决此问题的有效途径［26］。

2.4 化疗

传统化疗药疗效差、不良反应，阿霉素类联合异环磷酰胺是晚期RPLS的一线化疗方案，但EORTCⅢ期临床试验显示其总体缓解率（ORR）仅为26%，严重不良反应的发生率却超过40%［27］。吉西他滨联合紫杉醇类、达卡巴嗪等作为二线方案存在同样的问题［28］。新药曲贝替定（trabectedin）、艾瑞布林（eribulin）等为化疗提供了新的选择。

2.4.1 曲贝替定 曲贝替定抗肿瘤的机制是通过破坏DNA双螺旋结构诱导细胞凋亡。在与达卡巴嗪对比的Ⅲ期临床试验中，曲贝替定延长了近3个月的无瘤生存时间（6.8 个月vs.3.5 个月），但对远期生存的改善不明显（13.7个月vs.13.1个月）［29］。

2.4.2 艾瑞布林 艾瑞布林抗肿瘤的机制是通过抑制微管蛋白阻断有丝分裂和细胞增殖。Ⅲ期临床显示艾瑞布林的无瘤生存时间（2.9个月vs.1.7个月）和远期生存时间（15.6个月vs.8.4个月）均好于达卡巴嗪［30］。

目前曲贝替定和艾瑞布林已在RPLS 的治疗中崭露头角，但二者的不良反应依然很多［31］。RPLS 中占比最大的分化良好型对化疗的敏感性差［32］，因此化疗方案的制定需充分考虑病理类型的因素。

2.5 靶向治疗

靶向药物是治疗RPLS的新手段。Olaratumab曾作为一线药物，但ANNOUNCEⅢ期试验显示其并不能改善生存［33］，因此已不作治疗推荐。目前帕唑帕尼（pazopanib）、安罗替尼（anlotinib）等是研究热点。

2.5.1 帕唑帕尼 帕唑帕尼是血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）抑制剂，通过诱导VEGFR-2 磷酸化，抑制肿瘤营养血管生成。一项多中心Ⅱ期临床试验显示帕唑帕尼治疗后的12 周无进展率（PFR12）为68.3%，6个月的临床获益率（CBR）可达83%，并且几乎无严重不良反应发生［34］。

2.5.2 安罗替尼 安罗替尼是一种小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重效应。安罗替尼在临床试验中也取得了很好的疗效，其PFR12为63%，中位PFS和OS分别为5.6个月和13个月，而严重不良反应的发生率不足5%［35］。

这些研究提示帕唑帕尼和安罗替尼可能是治疗RPLS 有效且安全的靶向药物，但目前的临床试验受试人数较少，尚需进一步大样本的数据支持。

2.6 其他治疗方式

免疫治疗为RPLS带来新的曙光，细胞程序性死亡受体-1（PD-1）抑制剂和细胞程序性死亡-配体1（PDL1）抑制剂可能是治疗RPLS有效的药物［36］。二者通过阻断PD-1和PD-L1的结合以对抗肿瘤细胞的免疫逃逸，但目前相关临床试验尚未开展。此外，消融、介入栓塞、同位素粒子植入也有应用，但RPLS瘤体较大，滋养血管丰富，上述手段难以达到根治目的。

3 复发RPLS的治疗

RPLS的复发是最棘手的问题，其复发率非常高，分化良好型的5年复发率为50%，而去分化型可达85%［37］，并且复发间期逐渐缩短，复发病灶逐渐增多，复发过程中还伴随着亚型转化，尽管RPLS 的远处转移不常见，但仍有15%～20%的去分化型RPLS 可转移至肺、皮下等部位［38］。这些因素使复发性RPLS 的治疗难度远高于初发者。

对于复发的RPLS，同样强调积极的手术切除。但复发手术的完整切除率低，联合脏器切除的比例更高，其难度和风险均高于初次手术。尽管如此，手术仍是治疗复发性RPLS 最好的手段。但目前多数学者并不主张复发后立即手术，因过早的手术并不能改善生存，从发现复发到再次手术的间隔时间也有3个月、6个月不等［39-40］。此外，若复发肿瘤的生长速度过快，超过0.9 cm/月，即使切除预后也很差，此时并不主张手术［41］。而放疗、化疗、靶向治疗等手段虽可降低局部复发率，但疗效远不如手术，更不能完全取代手术，只可用作手术的辅助措施或晚期无法手术的姑息治疗。因此，多次复发多次切除也是当前的无奈之举。

4 总结与展望

在RPLS 的治疗中，无论初发或复发，手术均处于核心地位，完整切除肿瘤是首要目的，术后可依据病理和免疫组化结果合理辅助放疗、化疗、靶向治疗等方案以求降低复发并延长生存；而对于发生远处转移和一般状态不能耐受手术的患者，放疗、化疗、靶向治疗等可作为姑息手段。RPLS是一种复杂而难治的疾病，应坚持以手术为主体的多学科、综合化、个体化治疗，随着免疫学、基因学等新兴学科的快速发展，新的治疗方法也在不断探索和验证并逐渐接近病因治疗，届时RPLS 的治疗选择将更加多样，有望使患者减少多次复发和手术的痛苦。