噬菌体疗法可降低粪肠球菌的细胞毒素并缓解严重的酒精性肝病么？

Duan及其同事通过16S核糖体RNA基因测序，发现酒精使用障碍和酒精性肝炎（AH）患者胃肠道微生物组与对照组之间存在差异。在这些差异中，AH患者的肠球菌数量明显更多，占粪便分离细菌总量的5.59%，而对照组仅占0.023%。定量聚合酶链反应（qPCR）结果显示AH患者粪便肠球菌含量约为对照组的2 700倍。此外，30%AH患者粪便样本中检测出编码溶细胞毒素的基因（由粪肠球菌产生）且对真核细胞和革兰阳性细菌具有活性作用。但30例酒精使用障碍患者中仅有1例上述基因检测阳性，25例对照病例该基因检测均为阴 性。

研究发现溶细胞毒素基因检测阳性的AH患者在住院后180 d内死亡者占89%，而检测阴性的AH患者仅为3.8%。阳性组死亡病例中约四分之三是由肝衰竭及其并发症引起的。这提示了溶细胞毒素对AH患者转归有潜在作用。同时，在多变量分析中，粪便中溶细胞毒素编码基因的存在均与患者90 d及180 d死亡率相关。

进一步研究发现，在慢性酒精喂养加急性酒精灌胃的模型小鼠中，和注射溶细胞毒素阴性粪肠球菌的小鼠相比，注射阳性细菌的小鼠的肝脏疾病更为严重。同样高酒精饮食，移植入AH患者溶细胞毒素阳性粪便的无菌小鼠，其肝脏疾病的进展比移植入溶细胞毒素阴性粪便的小鼠更严重。但将针对粪肠球菌的噬菌体应用至上述移植溶细胞毒素阳性粪便的小鼠体内，小鼠胃肠道内粪肠球菌的密度及肝脏中溶细胞毒素的量均有所下降，同时能消除酒精诱发的肝脏疾病的发生。

既往研究已证实肠球菌在肠道中的过度生长与小鼠和人类酒精性肝病的发生有关，但机制尚未确定。而本研究确认了在某些粪肠球菌中，有一种溶细胞毒素的编码基因，这类基因编码的溶细胞毒素能裂解人肝细胞。并在小鼠模型中证明，针对此类粪肠球菌，加入其特异性的噬菌体可显著减弱毒素的作用和肝损伤。临床上检测此类编码基因似乎很有必要。

值得一提的是，有其他研究提出至少有一种其他的微生物毒素在促进酒精相关性肝病的过程中起作用。比如，酒精性肝炎患者粪便中白念珠菌的含量增加，其产生的念珠菌溶细胞素可增加小鼠酒精相关性肝病的发生风险，并通过剂量依赖性的方式损害肝细胞。同时也和酒精性肝炎患者的病情严重程度、死亡率相关。