肠道菌群与癫痫发病及相关治疗研究进展☆

董楝 冯占辉

癫痫是最常见的严重神经系统疾病之一，根据流行病学资料，目前世界上有7000多万癫痫患者，我国目前约有900万以上癫痫患者，每年新发癫痫患者65～70万，这一数字将在未来逐步增加[1]。抗癫痫药物是治疗癫痫的主要有效手段，但治疗差距大，特别是在低收入和中等收入地区，因为这些地区的癫痫患者很少有机会接受标准和长期的抗癫痫治疗。因此，探索新的治疗策略来降低癫痫的易感性、降低癫痫的发病风险、控制癫痫发作的频率具有很好的实际意义。研究表明，肠道微生物群与癫痫有着密切的关系，可能可以作为治疗癫痫的一个靶点[2]，但其相关性及机制尚未完全明确，本文就肠道菌群对大脑功能的影响以及以肠道菌群作为靶点治疗癫痫可能存在的机制综述如下。

1 肠道菌群

人体内的肠道微生物群大约有1000种[3]。肠道菌群对人体的作用包括：消化、营养吸收、免疫、代谢、神经系统发育[4]。影响肠道微生物组成的因素包括遗传背景、性别、年龄、饮食、免疫调节、药物使用、代谢手术等[5]。越来越多的研究表明，肠道菌群与某些内分泌疾病、精神疾病、过敏性疾病、消化系统疾病、中枢神经系统疾病的发生发展有着密切的联系。由于肠道菌群易受环境、饮食、药物等因素的影响，因此可以根据需要，有目的性的调节肠道菌群组成及功能，甚至进行重塑，从而达到治疗疾病得目的[6]。

2 肠道菌群与癫痫

2.1 脑-肠轴（brain-gut axis）脑-肠轴是指中枢神经系统与胃肠道功能相互作用的双向调节轴，其途径可能包括：迷走神经途径、免疫途径、内分泌途径、代谢途径。肠道菌群可通过这些潜在的途径调控脑功能及行为等[7]。其中迷走神经途径是脑-肠轴的核心，也是目前相关研究较多的。肠道微生物分泌的以及其代谢物刺激胃肠细胞生成的神经递质，包括5-羟色胺、多巴胺和GABA等，通常不能透过血脑屏障，其可能通过迷走神经及其传入神经元影响大脑的功能[8]。BERCIK等[9]的动物实验发现，长双歧杆菌NCC 3001的抗焦虑作用与迷走神经通路有关，且迷走神经切断术可抵消益生菌引起的小鼠行为及脑生化的改变，因此，认为迷走神经可能是肠道菌群作用于大脑的必要条件。

2.2 癫痫患者肠道菌群的改变越来越多的研究表明，癫痫患者肠道菌群的组成成分有着特殊的变化。CHEN CH等[10]认为脑-肠轴的异常相互作用是引起肠易激综合征(IBS)的原因，并通过一项基于人群的前瞻性队列研究表示，IBS增加了癫痫的发病风险。PENG等[11]的基于16S rRNA的病例对照实验表明，耐药性癫痫与药物敏感组及健康对照组相比，肠道菌群明显改变，一些罕见菌群如梭状芽孢杆菌XVIII、奈瑟氏菌属、粪球菌属、梭形杆菌属、甲氧苄杆菌、罗氏菌属等异常增多，正常菌群的丰度下降。

通过调整饮食结构如生酮饮食（ketogenic diet，KD）即低碳水化合物、高脂肪饮食，来调控宿主对癫痫发作的易感性的研究越来越多。如OLSON等[12]的动物实验研究表明，生酮饮食增加了嗜粘蛋白-艾克曼菌（Akkermansia muciniphila）和副拟杆菌（Parabacteroides）的丰度，其通过提高海马GABA/谷氨酸的比值，降低神经元性兴奋性来减少癫痫患者的发作频率及复发。另一项研究前瞻性地分析了20例生酮饮食的患者，经过6个月生酮饮食后，拟杆菌门较前增加，厚壁菌门及放射菌门较前减少。与应答者（癫痫发作减少 ≥50%）相比，梭菌、双球菌、螺旋藻属、Alistipes及Tikenellacase在无应答者（癫痫发作减少 ＜50%）中均显著增加[13]。一项针对12名耐药癫痫儿童的研究表明，经过生酮饮食后，患儿肠道双歧杆菌、小类杆菌属（Dialister）、直肠真杆菌（Eubacterium rectale）的丰度降低，大肠杆菌的丰度增高[14]。目前，还需要更多的研究去证明，这些肠道菌群的改变与生酮饮食作用于癫痫明确相关。

除了饮食结构的改变，部分药物的使用也可影响癫痫的发展。如益生菌的使用会使癫痫患者的发作次数减少，并且能明显改善患者的生活质量[15]。亦有研究认为，癫痫患者在抗生素治疗期间，癫痫发作能得到暂时性控制[16]。

2.3 肠道菌群影响癫痫的机制

2.3.1 免疫炎性机制 癫痫目前的病因尚不明确，其影响因素包括遗传风险及环境因素。越来越多研究表明，免疫机制在癫痫尤其是自身免疫相关癫痫的发生和发展中发挥了重要作用。一项人群流行病学研究表明，癫痫常和自身免疫性疾病同时发生[17]，且在患有自身免疫性疾病的个体中，癫痫的患病率较普通人群显著升高[18]。在部分癫痫患者血清或脑脊液中检测到自身免疫抗体存在，如：N-甲基-D-天冬氨酸受体、谷氨酸脱羧酶65、甲状腺相关抗体、抗心磷脂抗体、抗核抗体、抗电压门控钾通道等[19-20]。故应该重视自身免疫在癫痫中的潜在作用。

目前认为的癫痫的发病机制是神经元的异常放电，但有研究表明，除了神经元，免疫细胞和胶质细胞也参与了癫痫的发生[21]。参与癫痫发生机制的主要为小胶质细胞。其参与癫痫发病过程的机制可能是炎性递质的释放，如肿瘤坏死因子-α、IL-lβ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-17A 及干扰素2γ等，且与癫痫患者病情严重程度相关[22-24]。肠道菌群可影响促炎细胞因子IL-6、IL-1β（诱导Th17细胞的分化）的分泌，从而参与了I型糖尿病相关的自身免疫反应，而癫痫与I型糖尿病的高共现率，提示自身免疫相关癫痫的发生可能与共生菌群自发分泌促炎细胞因子而引起Th17细胞表达增加有关[2]，从而影响宿主对癫痫的易感性。

肠道菌群参与了神经免疫系统的发育，其代谢物如短链脂肪酸（short-chain fatty acids,SCFA）可调节小胶质细胞的成熟、形态和功能。其产生的色氨酸代谢物通过激活星形胶质细胞的芳香烃类受体来控制小胶质细胞活化及转化生长因子 α（transforming growth factor-α,TGFα）和血管内 皮 生 长 因 子 -β （vascular endothelial growth factor-β,VEGF-β）的产生，从而调节中枢神经系统炎症[25]。因此，肠道微生物有可能通过免疫炎性途径参与了癫痫的发生，但是目前具体的机制及明确相关的肠道菌群及其代谢物还需进一步研究。

2.3.2 神经递质机制 已经有报告，在全身性癫痫中，γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid,GABA）表现为低活性，谷氨酸表现为高活性，儿茶酚胺(去甲肾上腺素，多巴胺)表现为高活性，大剂量的选择性多巴胺再摄取抑制剂有抗癫痫的作用[26]。一项动物模型实验表明，遗传性听源性癫痫仓鼠模型的下丘中央核的GABA水平降低[27]。

肠道菌群可以影响神经递质的合成与代谢[28]。神经递质可直接由肠道菌群分泌，也可由肠道菌群代谢产物刺激胃肠的其他细胞生成。肠道菌群生成的神经递质主要有：γ-氨基丁酸、去甲肾上腺素、谷氨酸、多巴胺、5-羟色胺等[29]。N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl aspartic acid，NAA)水平在癫痫患者中是降低的，在一项以乳猪为模型的实验中，AUSTIN等[30]发现瘤胃球菌属与NAA水平低有关。SUN等[31]的研究表明，瘤胃球菌属与谷氨酸和谷氨酰胺（与癫痫的致病机制密切相关）的水平呈正相关。OLSON等[12]的动物实验表明，生酮饮食改变了肠道微生物组成，能提高海马GABA/谷氨酸比率，并防止癫痫发作。这些研究提示肠道菌群可能通过调节神经递质水平参与癫痫的发病机制。

2.4 肠道菌群与癫痫的治疗肠道菌群移植（faecal microbiota transplantation、FMT）近年来也是比较受关注的话题。FMT是指通过介入外来菌群，重建个体肠道菌群来达到患者的内稳态。目前多被应用于炎症性肠病、糖尿病、非酒精性脂肪变性肝炎等疾病治疗的研究[32]。2017年报告了1例患有克罗恩病合并17年癫痫病史的患儿，该患儿如果不按时服用抗癫痫药物，每年会有2-3次全身性癫痫发作，给予FMT治疗后，患儿在未服用抗癫痫药物的条件下，在随访的20月中，无癫痫发作[33]。MEDEL-MATUS等[34]的动物实验表明，慢性应激会导致肠道菌群组成的改变，例如：梭菌丰度增加，双歧杆菌属及乳杆菌属减少，并且将慢性应激老鼠的肠道菌群移植至无菌小鼠和假应激老鼠的肠道内，会导致受体者癫痫的易感性增加，而将假应激老鼠的肠道菌群移植到慢性应激大鼠的肠道内，能部分对抗慢性应激的致痫作用。这些研究表明，FMT在未来可能会成为治疗癫痫的一种手段。

有研究认为癫痫的发作导致神经元损伤，而神经元的损伤也是导致癫痫难治、频发的原因之一。小胶质细胞所释放的转化生长因子、血小板衍生生长因子、表皮生长因子、脑源性神经营养因子，对神经元起到保护作用[35]，而小胶质细胞的损伤可以通过肠道微生物在一定程度上得到修护[36]，由此看来，肠道微生物的某些成分，对神经系统发挥着有益的作用。

ROTHHAMMER等[25]发现微生物代谢物可以限制小胶质细胞和星形胶质细胞的致病活性，并抑制中枢神经系统的炎症反应，进而有可能起到减少癫痫发生的作用。已有研究表明，小鼠海马的小胶质细胞可通过激活Toll样受体9（Toll-like receptor 9,TLR9），减轻癫痫痉挛的发作。TLR9是一种已知的可识别微生物DNA的天然免疫系统的模式识别受体[37]。因此在将来，通过免疫炎性途径，以肠道微生物为介质，可能会是治疗癫痫的一个切入点。

在神经递质机制方面，有研究表明可以用GABA激动剂治疗癫痫持续状态[26]。兴奋性毒性谷氨酸作用于N-甲基-D-天冬氨酸受体、Kainate受体、α-氨基-3-羟基-5甲基-4-异恶丙酸受体可诱导癫痫的发作[38]。选择性多巴胺及5-羟色胺再摄取抑制剂分别通过海马多巴胺受体D2及5-HT1A受体在边缘性癫痫发作时具有抗惊厥作用[39]。这些研究表明改变神经递质的表达可以起着调控癫痫的作用。而肠道菌群可以生成神经递质及调节其活性，这可能为包括癫痫在内的多种神经系统疾病的治疗提供新的指导。

PENG等[11]的研究认为双歧杆菌和乳酸菌对于癫痫患者来说是一个保护因素，可以降低癫痫的发作频率；ZHANG等[13]的研究认为肠道细菌可以作为治疗难治性癫痫患者疗效的生物标志物和潜在的治疗靶点，可作为难治性癫痫的辅助治疗。那么，是否可以通过定向改变肠道菌群成分及调节其功能来控制癫痫的发作，是一个值得探索的问题。

综上所述，肠道菌群与癫痫密切相关，可通过免疫炎性、神经递质等途径影响癫痫的发生发展，可以通过补充益生菌、生酮饮食、FMT、免疫调控、调节神经递质水平等方式参与癫痫的调控，可减少癫痫的易感性及发作频率，这可能会成为癫痫的一个新的治疗方向。