垂体促甲状腺激素腺瘤诊治进展☆

李晓旭 王志成 姚勇

垂体促甲状腺激素腺瘤 (thyrotropin-secreting pituitary adenoma，TSH-oma)是一种起源于垂体，可以分泌促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的肿瘤，仅占所有垂体腺瘤的0.5%～3%[1-2]。TSH-oma是甲状腺功能亢进症的罕见原因，它通过增加TSH的分泌来刺激甲状腺激素的合成和分泌，在临床工作中误诊误治的情形时有发生。误诊会导致延误/不适当的治疗，部分患者明确诊断时肿瘤巨大且呈侵袭性生长，为治疗带来巨大挑战。因此，本文将从TSH-oma的诊治进展加以综述，以期实现临床工作者对该病正确识别，进而提高该病的诊治水平。

1 垂体促甲状腺激素腺瘤的诊断

大多数TSH-oma患者有较长期的甲状腺功能亢进症状，常被误诊为原发性甲状腺功能亢进症，约三分之一患者曾接受过不恰当的甲状腺切除术或放射性碘消融治疗[3-4]，而这可能与侵袭性大腺瘤的发展有关[5]。作为一类罕见的垂体腺瘤，借助于灵敏的实验室分析和影像学检查，TSH-oma早期诊断成为可能。实验室检查以“中枢性甲亢”的特征为著，影像学多数可见鞍区占位。此外，异位TSH-oma及同时分泌TSH及其他激素的多激素分泌性垂体腺瘤也有相关报道[6-8]。

1.1 临床表现TSH-oma临床表现主要由甲状腺功能亢进症的症状和体征及鞍区占位效应两部分组成。前者主要包括怕热、出汗、食欲亢进、消瘦、心悸等一些高代谢的表现，患者多主诉脾气暴躁，查体可见甲状腺肿大、双手细颤阳性。后者主要包括头痛、视交叉受压引起的视力下降或视野缺损、正常垂体受压所致的垂体前叶功能减退等。大多数的垂体促甲状腺激素腺瘤仅分泌TSH，但约20%～25%的TSH腺瘤还可合并分泌其他激素，尤其是生长激素和/或催乳素，患者可伴有肢端肥大症、闭经-泌乳综合征、性欲减退等临床表现[2,6,9-10]。在女性中，月经紊乱不仅见于所有促甲状腺激素和催乳素混合性腺瘤，而且也见于三分之一的单纯促甲状腺激素腺瘤患者[11]。

1.2 实验室检查TSH-oma特点是可以自主分泌TSH，持续的TSH刺激会导致甲状腺激素的高分泌，但TSH对甲状腺激素的负反馈无反应，即 “中枢性甲状腺功能亢进症”。最新也有个案报道伴有血清TSH水平周期性波动的TSH-oma[12]。对于存在甲状腺功能亢进症状和体征的患者，血清游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）或者游离甲状腺三碘原氨酸（free triiodothyronine，FT3）以及不被抑制的TSH水平就足以排除弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症（又称Graves病）及其他引起原发性甲状腺功能亢进症的病因[4]。甲状腺激素抵抗综合征 （resistance to thyroid hormone，RTH）是一种以靶组织对甲状腺激素反应性降低为特征的遗传综合征，与TSH-oma合称为TSH不适当分泌综合征。一旦中枢性甲状腺功能亢进症的诊断得以确认，就必须考虑鉴别TSH-oma和RTH[13]。中枢性甲状腺功能亢进症最常见的原因是TSH-oma[3]。然而，部分RTH患者可能出现甲状腺功能亢进症的体征和症状，并可能与TSH-oma患者混淆。TSH-oma患者血清性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)浓度较高，而 RTH患者血清SHBG浓度通常正常。这种差异反映了过量的甲状腺素（thyroxine，T4）和三碘甲状腺原氨酸（triiodothyronine，T3）在甲状腺功能亢进症中对肝脏SHBG产生的作用，以及在RTH中对激素作用的抵抗。奥曲肽抑制试验对明确诊断有很大帮助，由于大多数TSH-oma细胞具有生长抑素受体，并且对生长抑素及其类似物敏感，TSH-oma患者的FT4和FT3水平多会在接受药物注射后显著降低,而RTH患者不太可能出现这种情况[14]。此外，基因分析可能有助于鉴别诊断，85%的RTH患者可有甲状腺激素受体β（thyroid hormone receptor beta，THRβ）基因的突变，而在TSH-oma患者中并不会检测到这种突变[4,15]。

1.3 影像学检查影像学成像，包括CT和MRI，对发现TSH-oma患者的垂体病变非常有帮助[16]。鉴于MRI对软组织的高分辨率，临床工作中MRI更为普遍地用于垂体病变的诊断。垂体动态增强MRI不仅可以清晰展示垂体病变的位置，大小，边缘，累及范围，也可以展示出病变与垂体和垂体柄的毗邻关系，对术前病变的明确以及手术方案的制订极具指导意义。尽管神经放射成像中垂体病变的存在有利于TSH-oma的诊断，但有报道称在大约20% RTH患者中，MRI很可能发现垂体病变，即提示垂体偶发瘤和RTH可能共存[17]。生长抑素受体已被证实在多种神经内分泌肿瘤组织中表达，生长抑素受体显像技术即是使用适当的放射性核素标记生长抑素类似物，以便进行肿瘤以及转移灶的定位[18-19]。但生长抑素受体显像也存在一定的局限性，譬如当肿瘤体积过小时，可能无法准确识别而出现阴性的结局，同时它也不是一种特异性测试，因为在分泌性和非分泌性垂体肿块中都曾出现过阳性扫描的报道[16]。正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)对于垂体肿瘤的定位评估也具有一定价值。氟代脱氧葡萄糖PET/CT在垂体腺瘤病例中的检测阳性率为60%～67%[20-21]，可以辅助MRI表现不清楚的肿瘤检测。68GaDOTA标记的生长抑素类似物，如68GaDOTATATE，已被用于PET/CT和PET/MRI检测神经内分泌肿瘤如TSH-oma的存在[22]。尤其是针对高分化的神经内分泌肿瘤，研究表明与奥曲肽扫描、氟代脱氧葡萄糖PET相比，68Ga DOTATATE PET更能提高病变的检出率[23]。

2 垂体促甲状腺激素腺瘤的治疗

2.1 手术治疗经蝶窦垂体腺瘤切除手术是TSH-oma治疗的首选方式。对于TSH-oma，腺瘤内明显的纤维化及其肿瘤向鞍外和鞍旁侵袭性生长是导致手术失败的重要因素[13,24-25]。TSH-oma多是典型的侵袭性腺瘤，具有纤维稠密的特点[1]。与质地稀软的肿瘤组织相比，纤维化的肿瘤手术切除更加困难[16]。肿瘤质地以及是否存在侵袭不仅影响手术后的治愈/缓解率，还会增加围手术期并发症的发生，包括出血、脑脊液鼻漏、尿崩症和垂体功能减退[26]。YAMADA等[24]提出采用神经内镜下扩大经蝶窦手术治疗有海绵窦侵犯的肿瘤可能会提高肿瘤完全切除率。内镜下扩大经鞍结节入路手术也被认为是鞍上异位TSH-oma的理想选择[7]。FUMARI等[27]报道了使用三维内窥镜在介入性 MRI辅助下成功切除鞍上异位垂体腺瘤1例。在不同的病例报道中，手术缓解率35%～58%不等[1,28-30]，大多数微腺瘤患者和50%～60%的大腺瘤患者[16,26]可治愈。在一项43例TSH-oma患者回顾性研究中，36例患者接受了经蝶窦垂体腺瘤切除术，21例(58.3%)随访1年后表现为治愈，微腺瘤与大腺瘤的手术缓解率分别为6/7和15/29[26]。COSSU等[31]的meta分析中指出大约70%的病例可以通过手术实现生化缓解，但只有54%的患者可以实现肿瘤全切。

2.2 药物治疗TSH-oma药物治疗主要基于生长抑素类似物的应用[13]，无论是用于围手术期控制甲亢病情预防甲状腺毒症危象，还是对于无法手术或者手术效果不佳这类患者病情的控制，都有一定的意义。甲状腺毒症危象是一种急性致命性疾病，可由手术创伤引起。FUJIO等曾报道1例TSH-oma术后继发甲状腺毒症危象[32]。术前用药降低甲状腺激素水平是控制甲状腺功能亢进、预防甲状腺毒症危象的关键环节。FUKUHARA等[33]发现，术前短期使用生长抑素类似物奥曲肽可以实现激素水平的正常化。多项研究证实TSH-oma表达生长抑素受体2型及5型，术前应用生长抑素类似物治疗除控制激素水平外还可以改善视野缺陷，50%的病例可以使TSH-oma肿瘤体积缩小20%或更多[16,24]。在手术不能达到生化缓解的情况下，生长抑素类似物已被发现在90%以上患者中使TSH分泌正常化[13]。但是生长抑素类药物长期使用成本昂贵，是手术仍作为首选治疗方案的另一个原因[24]。此外，少量研究将生长抑素类似物作为TSH-oma的一线治疗方式。一项回顾性研究针对7名仅接受生长抑素类似物治疗的TSH-oma患者平均进行了为期8.5年的随访，观察到6例患者实现了生化控制[34]。FLIERS等[35]报道了1例大腺瘤患者在4年的奥曲肽治疗后实现了甲亢的完全缓解及MRI表现正常，甚至在停用奥曲肽后的5年随访期间，患者仍保持甲状腺功能正常且MRI未见复发。

由于TSH-oma细胞表达多巴胺受体，多巴胺激动剂可以抑制TSH-oma患者的TSH释放，在TSH与催乳素混合腺瘤患者中控制TSH分泌，实现肿瘤缩小的最佳效果[16]。一般情况下，对于TSH不适当分泌综合征，除非患者对生长抑素不敏感，否则不使用抗甲状腺药物，以避免甲状腺激素水平下降后TSH分泌的负反馈抑制减弱，从而增加TSH分泌，导致肿瘤增大。

2.3 放射治疗有时对于一些侵袭性垂体腺瘤，单纯依靠手术较难实现肿瘤全切除。因此，术后放疗也属于垂体腺瘤的常规治疗方式[36]。一项针对116例连续接受分次放射治疗患者的回顾性研究表明非分泌性肿瘤的肿瘤长期控制率很高，而分泌性肿瘤10年临床和生化控制率仅为62%[37]。MINNITI等[38]针对2000年至2014年发表的关于伽马刀治疗无功能性或生长激素、促肾上腺皮质激素和催乳素分泌性垂体腺瘤的回顾性研究表明伽马刀可以帮助50%的病例实现长期的生化缓解。也许由于肿瘤的罕见性，目前少有关于放射治疗TSH-oma的长期有效性及安全性研究。在2013年欧洲甲状腺协会关于TSH-oma的诊断和治疗指南中，受限于数据的缺乏，对于放射治疗在TSH-oma中的应用并没有进行详尽地阐释。然而，近年来随着放射治疗技术的蓬勃发展，TSH-oma方面的应用也相应拓宽，更有病例报道提出放射治疗可以作为TSH-oma的一线治疗方式[39]。一般说来，对于手术治疗或药物治疗存在禁忌证或者失败的情况，可以考虑垂体分次立体定向放射治疗或放射外科治疗[13]，尤其是用于残存或复发TSH-oma患者的术后治疗[16]。MALCHIODI等曾报道接受放射外科治疗患者的大腺瘤显著缩小[25]。此外，伽马刀作为一种广泛而精确的放射外科方法，近年来也应用于TSH-oma的治疗。ARUJO等报道1例TSH-oma患者使用伽马刀作为一线治疗，并对其进行了长期随访，观察到令人满意的结局[39]。MOUDLECH等[40]报道了1例经手术及生长抑素类似物治疗均未缓解，但通过伽马刀得以成功治疗的TSH-oma案例。值得注意的是，放射治疗后可能发生垂体前叶功能减退[25,41]。伽马刀也不推荐应用于大于4 cm的目标，因为更大的目标意味着需要更大的照射光束，从而对周围结构造成更大的损害[40]。此外，MAK等指出，伽马刀放射外科治疗后出现具有统计学意义的肿瘤缩小至少需要1年时间[42]。因此，对于需要放疗的病例，尽早开始放疗或许是一个好的选择。

3 总结与展望

TSH-oma临床罕见，随着TSH超敏检测方法的出现，越来越多的TSH-oma于微腺瘤阶段即可被诊断。然而大腺瘤（肿瘤任一直径＞10 mm）仍然占据所有新发TSH-oma的80%～85%[2]。因此，TSH-oma应被考虑进甲状腺功能亢进症状的鉴别诊断，降低TSH-oma的误诊率，实现TSH-oma的早期诊断治疗。此外，TSH-oma素有“pituitary stone”之称，肿瘤质韧，手术难度大。内镜经蝶手术有助于提高肿瘤切除率，伽马刀放射疗法的应用也为TSH-oma的治疗提供了有效帮助。