抗Tr抗体阳性副肿瘤性小脑变性1例

林翔 田淑芬 李恒 贺电

神经系统副肿瘤综合征 （paraneoplastic neurological syndromes,PNS）是一组与肿瘤相关的疾病，可影响神经系统的任何部分，这些疾病不是由于肿瘤转移和/或局部侵润神经系统引起，而是通常与肿瘤诱导的免疫反应有关[1-2]。副肿瘤性小脑变性 （paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD），是PNS中最常见的一种，PNS相关抗体中抗Tr抗体与PCD密切相关。现将我院2019年收治的1例抗Tr抗体阳性PCD患者临床资料进行分析，旨在提高对该病的认识。

1 临床资料

1.1 病史患者，女，48岁，因“行走不稳，言语含混1个月”于2019年4月16日入院，患者1个月前无明显诱因逐渐感行走不稳，行走时左右摇晃，上下坡时明显，未做特殊处理。数天后感头部不自主运动，活动时明显，平卧时抖动幅度变小、频率减少，同时出现言语含混，眩晕，无视物成双、肢体无力、感觉异常、恶心呕吐、腹泻等，之后上述症状进行性加重，不能独自行走。为进一步诊治，收入住院。患者近3个月体重下降约7 kg，饮食、二便正常。既往10年前“剖宫产”手术史，具体不详；1个月 “头痛”病史，未系统诊治；个人史、月经史、家族史无特殊。

1.2 体格检查发育正常，体型消瘦，心肺腹（-）。神志清楚，构音障碍，双侧瞳孔圆形等大，直径约3.0 mm，对光反射灵敏，双眼各方向活动可，无复视及眼震，余颅神经检查未见明显异常。四肢肌力5级，四肢肌张力稍低，双上肢轮替、指鼻、指指试验不准，双下肢跟膝胫试验不准，宽基底步态，行走时左偏，闭目难立征（+）。头部不自主运动。深浅感觉检查无异常。双上肢腱反射（++），双下肢腱反射（+++）。双下肢病理征未引出。颈软，脑膜刺激征（-）。

1.3 辅助检查入院后血常规、大便常规、肝肾功、ANA抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体、心磷脂抗体、叶酸、维生素B12、脑脊液常规、生化、铜蓝蛋白等无明显异常。甲状腺功能提示：促甲状腺素 （thyroid stimulating hormon，TSH）4.620 mIU/L(参考范围 0.270～4.200 mIU/L)，甲状腺过氧化物酶抗体（TROAb） 66.06 U/mL(参考范围 0.00～34.00 U/mL)。肿瘤全套提示：糖类抗原CA242 23.23 IU/mL(参考范围0～20 IU/mL)，余肿瘤相关标记物无明显异常。卧立位血压监测无异常；腹部超声：未见明显异常；阴道超声提示子宫内膜息肉；胸部CT提示：左肺上叶小结节；神经传导速度提示：双腓神经运动传递波幅下降，余所检神经无明显异常；肛门括约肌肌电图无明显异常；头颅MRI平扫+增强提示：小脑萎缩，余脑实质无明显异常。脊髓小脑共济失调基因全套筛查回示无异常，外送查血清及脑脊液副肿瘤相关抗体，结果回示血清及脑脊液抗Tr抗体阳性，抗Yo、抗 Hu、抗 Ri、抗 GAD65、抗 SOX1、抗 CV2、抗 Amphiphysin、抗 Ma1、抗 Ma2抗体均阴性；进一步完善全身PET-CT，结果回示未发现特殊异常。综合以上资料，临床诊断为抗Tr抗体阳性副肿瘤小脑变性。

1.4 治疗与随访暂未发现全身恶性病变，予以糖皮质激素治疗，甲泼尼龙1 g/d，连续静脉滴注3 d；然后减量为500 mg/d,连续静脉滴注3 d；再减量为250 mg/d，连续静脉滴注5 d，继续减量至80 mg/d静脉滴注。共计接受激素治疗14 d后患者症状无明显改善，疗效欠佳。拟尝试给予静脉注射免疫球蛋白等治疗，患者因自身原因拒绝，出院时口服甲泼尼龙20 mg/d。半年后电话随访，患者行走不稳较前变化不大，言语含混较前加重，日常沟通存在困难。暂拒绝复查PET-CT等检查，继续随访中。

2 讨论

PNS免疫反应的靶点可以是细胞内抗原或细胞表面抗原，作用于细胞内抗原的抗体，主要包括 Hu、抗Yo、抗CV2、抗 Ri、抗 Ma2、抗 Tr、抗 PCA2、抗 ANNA3、抗 Ma1、recoverin及Zic4等[3]。2004年欧洲PNS诊断定义了8种经典PNS[4]，其中最常见经典综合征包括副肿瘤性小脑变性、边缘性脑炎和亚急性感觉神经元病[5]。PCD是经典PNS中最易识别的一种，多呈亚急性或慢性病程，临床特点主要以小脑共济失调为主，症状大多在数周至数月内进展[6]，少有急性起病的病例报告[7]。已发现近30种抗体与PCD有关[8]，其中以抗Yo和抗Tr最具特征性，本例患者血清及脑脊液抗Tr抗体阳性，抗Yo等其它抗体均阴性。PCD最常见于卵巢癌、乳腺癌、小细胞肺癌和霍奇金淋巴瘤。其中，部分抗Tr阳性的PCD患者可合并霍奇金淋巴瘤[9]。PCD患者头颅MRI缺乏特异性，可出现小脑萎缩或基本正常。

本例患者为中年女性，亚急性起病，以行走不稳为首发症状，数周内逐渐出现构音障碍，眩晕及头部不自主运动，症状进行性加重。结合患者一系列辅助检查排除了神经系统症状是由于缺血、感染、代谢、变性、肿瘤侵润和转移及遗传因素所致，最终考虑免疫介导小脑共济失调（immune-mediated cerebellar ataxias,IMCAs）。 IMCAs 分为副肿瘤性和非副肿瘤性。PCD为经典的IMCAs，非副肿瘤性IMCAs包括桥本脑病 （小脑共济失调型）、GAD65相关共济失调以及部分自身免疫性脑炎等。国内学者任海涛等[10]曾报告2例抗Tr抗体阳性患者，同样在诊断当时未发现肿瘤依据，考虑其大多为非肿瘤性自身免疫性小脑炎，但随诊周期较短，不能明确最终有无合并肿瘤。患者胸部CT、腹部超声以及PET-CT未发现可疑原发肿瘤证据，尚不能鉴别副肿瘤性和非副肿瘤性，但该患者给予糖皮质激素治疗完全无效，随访半年病情仍进行性加重，正常饮食情况下短期体重明显下降，同时参考2004年PNS欧洲诊断标准[4]，该诊断建议：具有经典神经系统副肿瘤综合征，同时伴有特征性抗体阳性，在未发现恶性肿瘤的情况下也可确诊为PNS，抗Tr抗体是目前公认特征鲜明的PCD相关抗体。因此，该患者最终诊断为抗Tr阳性副肿瘤小脑变性。有资料显示[5]PNS神经系统表现可以发生在恶性肿瘤之前，约占65%。在未发现肿瘤前，PCD的诊断主要依赖于临床特征及特异性抗体，本病例同样暂未发现原发肿瘤证据，需继续密切随诊。PNS是由肿瘤细胞和神经元表达的抗原之间的免疫交叉反应引起，肿瘤治疗和免疫治疗是治疗的基石[11]，经典的PNS大多临床预后相对较差，早期诊断和治疗至关重要。PCD的治疗仍缺乏指南依据，一些研究发现[12-13]，早期免疫治疗后神经功能得到了一定的改善。

综上所述，临床中遇到以亚急性小脑共济失调为主要表现的患者，在排除常见病因后应考虑PCD的可能，需进一步检测血清及脑脊液抗神经元抗体，抗Tr抗体与PCD密切相关。对于抗Tr抗体阳性PCD患者，需要排查霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤，肿瘤阴性的患者，应长期随诊。目前对于PCD的治疗有待进一步研究探索，以改善患者的神经功能与预后。