慢性阻塞性肺疾病与2型糖尿病相关性研究进展

谢小月 张 敏

暨南大学医学院附属广州红十字会医院呼吸内科，广东广州 510220

近年来，国内外相关研究认为慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）与2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）之间具有一定的相关性，COPD 合并T2DM 可影响疾病的进展和预后，这方面也逐渐受到临床重视。COPD 合并T2DM 时，常常由于影响因素多、临床症状不典型、病程长等特点，使COPD 合并T2DM 患者病情重，治疗较复杂。因此，认识COPD 与T2DM的内在联系，探讨与两者相关的危险因素及发病机制，对两者的防治具有重要的临床意义。本文对COPD 与T2DM 相关性的研究作一综述。

1 流行病学研究

研究表明，COPD 患者中糖尿病的发病率较高，普通人群为10.5%，而COPD 患者为18.7%[1]。系统性炎症、缺氧、氧化应激、肥胖、烟雾和糖皮质激素（inhaled corticosteroids，ICS）暴露增加等多种因素可能是导致COPD 患者糖尿病发病率上升的因素[2]。肥胖是T2DM 的重要危险因素，而肥胖与COPD 之间的关系也越来越受到关注。脂肪组织可以产生炎症介质，促进COPD 的系统性炎症[3]。Beijers 等[4]最近的研究发现，COPD 中腹型肥胖患者的葡萄糖和胰岛素水平低于非中心型肥胖者。吸烟者患T2DM的风险比非吸烟者高2 倍，可能因为吸烟产生的氧化应激通过持续胰岛素抵抗来促进T2DM 发生[5]。然而戒烟会导致T2DM 发生的短期风险升高，这可能是由于体重增加和系统性炎症介导的[6]。COPD患者患糖尿病风险增加的另一种解释可能与药物相关。有研究显示[7]，ICS 暴露增加与COPD 患者中T2DM 的高风险相关，并且COPD 频繁发作的患者更容易发生T2DM。虽然目前ICS 暴露与T2DM发病率关联的具体机制尚未完全阐明，但需注意，无论有无急性加重，COPD 患者患糖尿病的风险均较高，而COPD 本身也会影响糖尿病的预后[8]。

也有少数研究去探讨T2DM 患者COPD 的发病风险是否存在。T2DM 与肺功能降低密切相关，其特征是第1 秒用力呼气容积和用力肺活量降低。在T2DM 患者中观察到肺功能加速下降[9]，并且在肺活量测定试验中，较高水平的胰岛素抗性与第一秒用力呼气量和用力肺活量呈负相关[10]。此外，有研究[11]观察到COPD 发病率和糖化血红蛋白水平呈现一种U 型关联，即糖化血红蛋白＜6.0%和＞10.0%与T2DM 患者患COPD 风险升高相关。但也有研究表明，在调整年龄、性别、吸烟状况、体重指数等因素后，与匹配对照组相比，患有T2DM的患者COPD 风险降低，T2DM 患者中有48.5%为戒烟者，而无T2DM 者占27.3%[12]。这表明COPD发病率降低可能是由于积极的生活方式改变，例如T2DM 患者的戒烟。以上流行病学研究表明，COPD患者中T2DM 更常见，并且可能影响其预后。另一方面，研究报道了T2DM 与肺功能降低之间的关联，气流受限可能是T2DM 患者的独立预测因子，但目前尚不清楚其是否是T2DM 的标志危险因素，有关COPD 与T2DM 的联系的前瞻性数据相对有限，因此仍需对此问题进行深入研究。

2 机制研究

2.1 系统性炎症

关于COPD 与T2DM 之间的机制联系，Lin 等[8]研究提示系统性炎症可能是一个因素。T2DM 和COPD 均与系统性炎症有关[13]。

中性粒细胞、巨噬细胞和表面抗原分化簇8 受体淋巴细胞（CD8T）被认为是COPD 中涉及的主要炎症细胞[14]。上皮细胞和免疫细胞释放趋化因子将吸引炎症细胞，如1 型细胞毒性T 细胞，单核细胞和中性粒细胞[15-16]。这些炎症细胞释放蛋白酶，其有助于弹性蛋白降解。COPD 患者的炎症介质，如肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）和C 反应蛋白（CRP）都有所增加[17]。TNF-α 是系统性炎症的生物标志物，其激活核因子-kB（NF-kB），导致细胞因子生成、黏附分子上调和氧化应激增加。另一方面，高水平的TNF-α 可能是T2DM 发病的危险因素，其可以干扰葡萄糖代谢和胰岛素敏感性[18]。CRP 也是系统性炎症的生物标志物之一。IL-6 和CRP 可增加T2DM 的风险，特别是高水平的CRP 可预测T2DM 的发病[17]。T2DM 的特征是胰岛素抵抗，有证据表明炎症细胞因子可破坏胰岛素信号转导，导致胰岛素抵抗[19]。由于葡萄糖毒性和脂毒性，胰岛素中白介素-1β（IL-1β）、IL-6 和白介素-8（IL-8）的产生增加，这些促炎分子的存在降低了胰岛素基因转录并增加胰腺中巨噬细胞的产生，最终诱导β 细胞凋亡[19]。以上研究表明，多种炎症介质在COPD 和T2DM 发病机制中起重要作用，暴露于系统性炎症中的患者可能增加COPD 或T2DM的发生风险，COPD 和T2DM 共存会增加系统性炎症，使病情进一步恶化。

2.2 氧化应激

氧化应激是COPD 和T2DM 发病机制中另一个重要的共同特征。COPD 患者的氧化应激主要通过吸入氧化剂而增加，其可直接损伤肺部脂质和蛋白质，触发特定途径，导致相应的基因表达增加，产生促炎性细胞因子并最终促进炎症。小气道中氧化应激通过抗蛋白酶的失活和促炎介质的上调导致蛋白酶/抗蛋白酶失衡，这是COPD 发病机制的基础[20]。在COPD 患者中，主要由烟雾引起的氧化应激可能会引起T2DM 中持续的胰岛素抵抗。反之T2DM 产生的氧化应激可能会加重COPD 激活炎症。在T2DM 中，氧化应激通过活化特定的生化途径，增加活性氧，减少抗氧化剂以及增加脂质过氧化而存在。氧化应激也会受血糖波动的影响。高血糖可诱导活性氧的产生，对于β 细胞有完整功能的T2DM 患者，活性氧可引起β 细胞中的氧化应激，导致较低水平的胰岛素分泌[21]。活性氧，NF-kB 和炎症细胞内介质水平增加也可能导致慢性高血糖和晚期糖基化终产物（AGEs）介导的胶原合成增加，最终会影响肺功能[22]。

2.3 高血糖

如前所述，T2DM 患者可出现肺功能下降，其特征是第一秒用力呼气量和用力肺活量降低。糖尿病可通过多种机制引起肺功能改变，包括微血管病变、结缔组织的糖基化、肺组织弹性下降和炎症等[23]。细胞内葡萄糖增加导致AGEs 的形成，AGEs 与高级糖化终产物受体的相互作用在肺组织细胞和巨噬细胞中大量表达，从而激活下游信号传导途径引起炎症反应，增加细胞因子的产生，并增强血管内皮细胞的通透性。糖基化可以上调转化生长因子β1 中间体，并导致细胞外基质蛋白合成增加，从而调节基底膜稳态[24]。肺组织含有丰富的毛细血管网及胶原蛋白和弹性蛋白，持续高血糖可引起血管内皮细胞的损伤和蛋白的非酶糖基化，导致肺血管内皮细胞损伤，肺毛血管基底膜及肺泡上皮增厚，造成气体弥散功能障碍[25]。因此，炎症、微血管病变和肺基质蛋白的改变均参与了T2DM 患者肺损伤的发生。

2.4 其他因素

近年来研究表明，COPD 的发生发展与机体免疫紊乱相关。孙雯雯等[26]研究发现COPD 急性发作期细胞免疫功能显著降低，其特征是T 细胞亚群失衡和NK 细胞水平下降，血清IL-6、IL-8、TNF-α 水平升高，这些变化在COPD 的发展过程中起着重要的作用。T2DM 患者细胞免疫功能缺陷主要是在T 细胞转化为淋巴母细胞、克隆扩增过程中受到抑制，发生抑制的主要原因是高血糖环境[27]。SP-D 是一种肺源性先天免疫蛋白，可能是COPD 发病机制中的重要效应分子[28]。SP-D 在免疫系统中对吸入的微生物和过敏原具有重要的保护作用。已发现先天免疫系统如SP-D 的蛋白质缺乏与葡萄糖代谢的改变有关。这些缺陷与慢性炎症和胰岛素抵抗之间存在相关性[29]。循环SP-D 的水平可以反映胰岛素抵抗，因此，SP-D 血清水平和遗传多态性可能是这两种疾病的重要预测指标。

3 小结

慢性阻塞性肺疾病急性发作（AECOPD）与T2DM 并存时，严重影响着患者整体疾病的严重程度。有研究表明，T2DM 可以加重COPD 的发展，增加患者死亡率[30]。COPD 合并T2DM 患者往往年龄较大，机体免疫力低。感染的致病菌以多重耐药及革兰阴性杆菌为主，因此，在进行抗感染治疗时应对患者病情有充分的评估，尽可能完善病原学培养、药敏试验指导临床用药。AECOPD 的合理治疗对控制病情发展、防止肺功能恶化、减少多器官功能衰竭有着至关重要的作用，是防治的关键环节。

综上所述，尽管COPD 和T2DM 为临床、免疫学和病理生理学方面均不同的两种疾病，但二者之间的共存和相关性已被人们关注。二者之间的一些潜在因素正在被发现和研究，但仍有很多问题尚待进一步研究和阐明，这将更有助于对两病共存的认识及治疗方法的开发。