阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者骨代谢标志物、甲状腺功能的变化及相关性

黄占强 王兆鹏 齐海花 曹亚文 王娜

(承德医学院附属医院 1老年病科，河北 承德 067000；2皮肤科)

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是包括复发性的呼吸暂停和间歇的缺氧发作〔1〕为特征的睡眠功能紊乱。缺氧与OSAHS相关联引起氧化应激增加、内皮功能障碍和交感神经活动〔2〕，反过来又会对其他器官和系统引起负面影响〔3～5〕。国外文献上只有有限的研究表明OSAHS与骨密度存在关联〔6～8〕，发生在呼吸暂停期间的间歇缺氧被认为对骨代谢有负面影响〔9〕。骨质疏松程度及治疗效果可通过骨代谢标志物反映。国外没有研究评估骨密度和骨转换标志物总Ⅰ型胶原氨基端延长肽(tPINP)水平。本研究的目的是明确骨代谢标志物在OSAHS及非OSAHS患者的差异。

OSAHS患者甲状腺功能减退患病率的报告差异很大，达2%～11%〔10，11〕，虽然甲状腺功能减退是OSAHS的一个公认的危险因素，但仍有一些争议，主要是由于研究报告缺乏临床相关的关联〔10〕。此外，有关OSAHS与亚临床甲状腺功能减退之间关联的数据还不充分〔12〕。本研究评估OSAHS与甲状腺功能之间的相关性及OSAHS患者筛查甲状腺功能的必要性。

1 材料和方法

1.1研究对象 选取2016年3月至2018年12月于承德医学院附属医院老年病科行多导睡眠监测仪明确诊断OSAHS患者89例，根据《OSAHS诊治指南》〔13〕标准，依据呼吸暂停低通气指数(AHI)分为轻、中、重度3组，AHI定义为在睡眠过程中每小时呼吸暂停加低通气发生次数总和，AHI≥5次/h被认为有OSAHS，轻度组29例(5次/h≤AHI<15次/h)、中度组30例(15次/h≤AHI<30次/h)，重度组30例(AHI≥30次/h)，对照组为排除OSAHS患者36例，受试者均来自本地区，排除标准：慢性阻塞性肺疾病、慢性肾病、风湿性疾病，既往有导致代谢障碍的疾病：神经性厌食症，如甲状腺功能亢进，恶性肿瘤等疾病，接受骨质疏松治疗或药物治疗可能影响骨代谢(噻嗪类、华法林、非甾体抗炎药、肝素、激素替代治疗)及接受过或正在接受持续气道正压通气治疗的患者。研究经承德医学院附属医院伦理委员会同意。

1.2研究方法

1.2.1体格检查 记录受试患者体重、身高，计算体重指数(BMI)。

1.2.2检验指标 所有受试患者抽血检验血磷(P)、血钙(Ca)、甲状旁腺激素(PTH)、tPINP及血清β胶原特殊序列(β-CTX)、血清25羟维生素(25OH)D及血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)，血清游离甲状腺素(FT4)、血清促甲状腺素(TSH)等。

1.2.3睡眠监测 所有患者接受夜间睡眠监测仪(型号：美国飞利浦Alice-PDX)检测(时间大于7 h)，测试前8 h停用镇静类药物或其他兴奋类饮料，如咖啡、可乐、浓茶等，记录患者AHI。

1.3统计学处理 采用SPSS21统计学软件进行χ2检验、t检验、方差分析、Pearson相关分析。

2 结 果

2.1一般情况比较 各组性别、年龄、基础疾病无统计学差异(P>0.05)，轻、中度组与对照组BMI无统计学差异(P>0.05)，重度组与对照组BMI有统计学差异(P<0.05)。见表1。

2.2各组骨代谢标志物指标比较 各组血P、Ca、PTH、25(OH)D比较差异无统计学意义(P>0.05)；中、重度组血β-CTX、tPINP水平较对照组及轻度组显著增加(P<0.05)，重度组血β-CTX、tPINP水平与中度组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表1 各组一般情况比较

与对照组比较：1)P<0.05

表2 对照组与OSAHS组骨代谢标志物指标比较

与对照组比较：1)P<0.05；与轻度组比较：2)P<0.05

2.3各组甲状腺功能相关指标比较 对照组与轻、中、重度3组患者甲状腺功能相关指标差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。4组患者均无甲状腺功能减退症，对照组发现亚临床甲状腺功能减退症1例(2.8%)，轻、中度组1例(3.5%、3.3%)，重度组2例(6.7%)，各组之间无统计学差异(P>0.05)。

表3 各组甲状腺功能相关指标的比较

2.4各项指标与AHI的相关性分析 通过Pearson相关性分析显示，BMI、tPINP、β-CTX与AHI呈正相关(r=0.578、0.500、0.626，P<0.01)，血Ca、血P、25(OH)D、PTH与AHI无相关性(r=0.141、-0.156、-0.101、0.217，P>0.05)。

2.5甲状腺功能相关指标与AHI的相关性 FT3、FT4、TSH与AHI无相关性(r=0.168、0.123、0.034，均P>0.05)。

3 讨 论

国外研究显示OSAHS患者的缺氧发生与骨代谢呈负性作用。慢性缺氧加速骨的再吸收通过下调成骨分化和加速破骨细胞活动〔14，15〕。骨代谢标志物反映骨质疏松程度及进展。研究表明OSAHS患者存在系统性炎症反应增加，白细胞介素(IL)-6、肿瘤坏死因子(TNF)、C反应蛋白(CRP)已经被证实〔16～18〕。OSAHS经常发生在肥胖患者，肥胖通过体重介导和产生细胞因子及激素影响骨代谢〔19〕。缺氧已被证实增加人类和动物模型破骨细胞的数量和体积〔20，21〕，通过增加血管内皮生长因子、IL-6的表达提升破骨细胞的作用〔20〕，减少破骨细胞分化和成熟〔22〕。国外目前有3个研究评估骨代谢和OSAHS之间的关系。前两个研究由Uzkeser等〔7〕和Tomiyama等〔8〕报道，是一个小的研究人群，他们的发现为OSAHS组骨代谢的损伤提供了证据。Tomiyama等〔8〕研究50例有OSAHS的患者和15例对照患者，作为骨吸收标志物，他们发现细胞因子和尿液CTX水平在严重OSAHS患者与对照组及轻度OSAHS组患者升高有差异，并记录了经过3 w持续气道正压(CPAP)的治疗这些标志物水平减低。Terzi等〔23〕研究显示，血β-CTX水平在OSAHS组也同样升高。增加的氧化应激、缺氧和炎症或许也会影响OSAHS患者的骨代谢。缺氧直接引起骨细胞功能异常和缺氧相关性疾病，如慢性呼吸紊乱和贫血，它们和骨质减少相关联〔24，25〕。成骨细胞和破骨细胞之间的平衡由于缺氧有利于破骨细胞而被打破〔7〕。缺氧也可刺激脂肪生成，破骨细胞和脂肪细胞起源于相同的前体细胞，脂肪生成可阻止成骨细胞分化〔26〕，本研究提示BMI与OSAHS程度轻、重呈正相关，提示肥胖患者发生骨质疏松的风险增加可能与缺氧有关。

本研究生化指标中tPINP为骨形成标志物，β-CTX为骨吸收标志物，本研究结果支持中、重度OSAHS组血tPINP、β-CTX较对照组及轻度组升高，AHI与tPINP、β-CTX、BMI呈正相关，因此针对骨质疏松患者，如合并OSAHS，在应用药物治疗骨质疏松同时，应积极改善患者缺氧情况，定期监测骨代谢标志物水平，同时减轻体重、避免镇静药物等治疗，必要时可应用无创呼吸机改善氧合。

国外研究提示有几种机制可能在OSAHS和甲状腺功能减退的关联中发挥作用。OSAHS与甲状腺功能减退之间的关系的机制包括黏膜蛋白沉积在上气道导致上气道阻塞，神经病变引起的咽扩张肌调节控制紊乱及呼吸中枢抑制的可能性〔27〕，患有亚临床甲状腺功能减退症的患者更容易出现虚弱和肌痛，这些患者的肌力降低，可能导致骨骼肌力量不足，对正常的通气或上呼吸道通畅至关重要〔28，29〕。实际上，患有继发性呼吸暂停的甲状腺功能减退患者可能被误诊为原发性OSAHS。这两种情况下常见的症状和体征包括：肥胖、疲劳、性欲下降、情绪低落、注意力不集中、打鼾和出现呼吸暂停。临床表现的重叠在睡眠诊所的患者中造成了OSAHS诊断的重大风险，这些患者实际上未诊断出甲状腺功能减退〔11，30〕。外亚临床甲状腺功能减退的个体往往是少症状，临床表现可以包括非特定的症状，部分类似于明显的甲状腺功能减退，如疲劳、虚弱、体重增加、冷耐受和便秘〔12〕。Bahammam等〔31〕认为，除非根据症状或体征怀疑甲状腺功能减退，否则OSAHS患者中新诊断的甲状腺功能减退病例的患病率太低，无法进行常规筛查。Ozcan等〔32〕进行了另一项研究，其发现支持亚临床和临床甲状腺功能减退的筛查，包括203例轻度到重度OSAHS患者，在评估甲状腺功能时，发现11%(n=22)的患者有亚临床甲状腺功能减退和2%(n=4)明显甲状腺功能减退。甲状腺功能与OSAHS严重程度之间没有显著相关性，但由于病例数较少，该研究可能说服力差。然而，研究人员认为，OSAHS患者的甲状腺功能评估是有必要的，这似乎不受这个研究结果的支持。

本研究OSAHS组共发现亚临床甲状腺功能减退患者4例，对照组1例，未发现甲状腺功能减退症患者，各组之间无统计学差异，虽然AHI与FT3之间无相关性，但是P值接近0.05，如进行大样本观察可能会得出更有说服力的结果，因此临床工作中建议OSAHS患者常规筛查甲状腺功能，这样才能使更多患者受益。

本研究的局限性包括缺乏评估其他因素(身体活动水平，营养、钙摄入，日光暴露)可能会影响骨代谢，同时没有检查患者有没有骨性关节炎等可能，既往国外及国内相关性研究较少，同时样本量小，进一步的对照研究OSAHS与骨代谢标志物及甲状腺功能之间的关系需要更大数量的患者组成。