FRAX评分在中老年人骨质疏松性骨折风险评估中的研究进展

梁清洋 贺玉棚 韩超 张帆 刘佳 唐毓金

1.右江民族医学院，广西 百色 533000 2.右江民族医学院附属医院，广西 百色 533000

骨质疏松症(osteoporosis)是一种以骨量丢失、骨小梁及其他组织结构受损,造成骨脆性及骨折风险增加为特征的全身性骨病。联合国于 1982年在维也纳召开“老龄问题世界大会”, 超过60岁的人被定义为老年人,并于1996年明确提出：将年龄在60～79岁的老年人口称为“年轻老人”,年龄为80岁及以上的为“高龄老人”。我国也采用高于60岁作为老年人的标准。根据目前的标准,我国已经进入人口老龄化时期。根据2015年中国统计年鉴,截至2015年底,我国老年人口已达到2亿多人，超过总人口的十分之一，其中65岁以上人数超过一半以上，占总人口大约20%。2016年我国国内骨质疏松症患病人群中，老年人占比将近2/5，其中男性约占1/5, 女性约占1/2，这说明骨质疏松问题在我国已经严重威胁人民健康，是不容忽视的公共卫生问题。流行病学统计表明，8年前我国骨质疏松性骨折人数已经超过230万人,其中髋部骨折约占15%，椎体骨折约占一半, 其他骨质疏松性骨折约占36%，治疗费用达到上百亿元人民币。据估计，至2050年，我国骨质疏松性骨折患病人数可能达到8年前的2.5倍，相应的医疗支出则更高,可达两千亿元人民币[1]。

1 FRAX简介

2008年，世界卫生组织推荐的骨折风险预测简易工具(fracture risk assessment tool,FRAX)可用于计算10年发生髋部骨折及任何重要的骨质疏松性骨折的发生概率。美国国家骨质疏松基金会(NOF)根据FRAX评估方法,提出了临床实践中的绝对骨折风险阈值：10年的髋部骨折率≥3%, 或主要骨质疏松相关性骨折≥20%。

使用FRAX评分时，可通过电脑或者手机端软件访问网站，选择所在地区后，填写患者的年龄、性别、体重、身高、临床危险因子以及骨密度值(BMD)。选择计算便可得到主要骨质疏松性骨折概率(MOF)和髋部骨折概率(HF)。并且，还可进一步使用骨小梁指数(TBS)调整FRAX评分。在没有详细调查数据时，也可只使用患者的年龄、性别、体重、身高粗略计算骨折风险概率。

FRAX评分的计算参数包括股骨BMD值和骨折风险因子。在不方便获取股骨颈骨密度值的情况下,也可使用全髋骨密度值进行计算。该评分中涉及到的导致骨折可能性较大的影响因素有：年龄、性别、骨密度流失、体质指数、发生过脆性骨折(特别是尺桡骨远端、椎体以及髋部)、家族骨折史、糖皮质激素服用史(任何剂量, 口服3个月或更长时间)、抽烟、摄入大量酒精、患有可导致骨质疏松的疾病(例如类风湿性关节炎等)。

目前诊断骨质疏松症主要根据骨密度值(BMD)。FRAX可以在输入或不输入BMD时进行计算，但为了提高FRAX评分运算结果的精度，临床使用股骨颈BMD值可以得到更理想的结果[2]。

国外相关研究也发现，在对风湿性关节炎患者使用FRAX评估10年骨折发生率时，输入BMD值与不输入BMD值，FRAX评分会产生差异，与输入BMD值相比,不输入BMD值的评估结果会偏高，但对采取治疗措施影响不大[3]。

梁俊刚等[4]的研究表明，采用尺桡骨或髋部BMD值进行FRAX计算,与使用股骨颈BMD值得到的男性人群骨折风险概率没有明显的差异。针对不同种族，使用不同生产规格的设备取得的尺桡骨骨密度值进行FRAX评分仍然比较理想，在一些年龄段中也没有显著差异，FRAX能够较好的评估中老年男性未来骨折风险，但该研究没有提及在中老年女性中的使用情况。

2 FRAX评分应用的局限性

骨质疏松症导致的诸多后果中，骨折最为严重，需要及早预防。FRAX评分在骨质疏松性骨折及脆性骨折研究方面的应用愈加广泛且更为重要。美国内分泌医师学会在2016年9月给出的关于绝经后骨质疏松症的诊断和治疗的临床指南中推荐将FRAX评分在当地的干预阈值作为骨质疏松的辅助诊断指标之一。目前，美国、英国、日本、瑞士等国家通过相关卫生统计调查和研究，推出了符合本国实际情况的干预阈值, 而我国尚无这方面的相关研究和评价标准, 因人种、年龄等因素不同, 每个国家的FRAX干预阈值也各不相同。美国、欧洲、日本、中国乌鲁木齐的FRAX干预阈值在中国国内骨质疏松性骨折诊疗中不能普遍适用，应加快进行我国关于骨折发生率的大数据研究, 建立在中国普适的FRAX干预阈值[5]。

西方国家相关指南推荐使用FRAX评分进行骨折的评价和管控。2011年我国也推出了原发性骨质疏松症诊治指南，关于骨质疏松症人群骨折风险的管控也推荐使用FRAX评分。目前FRAX评分还有很多不足之处：FRAX评分仅适合在治疗前使用；跌倒与骨折有显著关联，因不便于计算，所以FRAX模型中没有包含这一因素；FRAX危险因子包含既往骨折史，却没有明确的剂量和效应的具体指标，如骨折发生次数、程度分级以及骨折分类。FRAX尚未包括其他多种骨折危险因子,如引起继发性骨质疏松的事件和分类标准、糖皮质激素使用的多少以及使用时间、糖尿病、骨转换标志物、维生素D不足等[6]。

除此之外，FRAX评分采用股骨颈BMD值，是否可以代表其他部位骨密度值以及其预测效果是否可以代表其他部位的骨折发生概率还没有定论。通过FRAX计算得出的骨折风险概率小于近期骨折风险，同时也低估了股骨颈BMD值高于椎体的情况，以及继发性骨质疏松骨折概率[7]。

3 FRAX评分在应用糖皮质激素人群中的应用

糖皮质激素的使用是骨质疏松性骨折的发病危险因素之一。孟瑞等[8]的研究显示，骨质疏松性骨折发生与糖皮质激素过量使用有关。需要进行糖皮质激素治疗的患者，在治疗前就应使用FRAX评估10年内髋部骨折及脊柱等主要部位骨质疏松性骨折的发病风险，对于被预测为高危骨折风险的患者，即便骨密度值没有下降也应及时进行干预。对一切应用糖皮质激素治疗的患者，骨折风险评估应该每年进行一次。

脊柱，是糖皮质激素引起的骨质疏松症(GIOP)最常发生的部位。美国风湿病学会(ACR)指南使用双能X射线吸收仪(DXA)和FRAX两个指标描述骨折风险。FRAX评分采用股骨颈骨密度值，不能用脊柱骨密度计算。因此,脊柱T评分为2.4，但FRAX评分相对较好且风险较低的患者，尽管仍在服用强的松，但可能不考虑对骨折风险进行干预。脊柱骨小梁评分也可能有助于确定哪些口服糖皮质激素的患者更容易骨折。

国际骨质疏松症基金会(IOF)建议所有70岁以上服用7.5 mg/d强的松龙(或同等剂量)或既往有骨质疏松性骨折史的患者都应考虑行骨质疏松症治疗。ACR建议在使用FRAX时，最好采用双能X射线吸收仪(DXA)测量的BMD，将患者分为低、中、高危组[9]。

4 FRAX评分在糖尿病患者中的应用

FRAX评分可以对多种疾病使用，使医务人员在采取防治及护理措施决策时有更多依据，及时对骨折风险较大的人群进行预防处理，减少骨折发生率。但是FRAX目前的评估标准，并不适合应用于所有的患病人群。有研究发现，虽然糖尿病患者发生骨折风险更高，但是健康人群通过FRAX评估骨折概率高于2型糖尿病(T2DM)患者。FRAX预测糖尿病患者的骨折风险低于实际发生骨折的概率。传统的DXA测量，以及现有的FRAX模型用于糖尿病患者骨折风险评估并不合适，需要对FRAX各种相关因素进行调节[10]。

其他研究团队的研究也发现,与非糖尿病患者相比，糖尿病患者FRAX评分小于实际骨折发生率。绝经后T2DM患者在使用FRAX时，需使用骨小梁指数(TBS)调节[11]。

Leslie等[12]的研究表明，T2DM是骨折的危险因素，与骨折风险评估无关。该研究比较了四种调整FRAX评估T2DM患者骨折风险的方法：①评估T2DM患者时勾选类风湿关节炎(RA)风险因素；②使用基于TBS调整后的FRAX；③将输入FRAX的股骨颈T值降低0.5 SD；④将患者年龄加10岁进行FRAX计算。

未调整的FRAX风险低估了主要骨质疏松性骨折(MOF)概率，在加入调整因素后，MOF概率得到纠正。在加入调整因素前髋部骨折(HF)概率被严重低估，仅在调整后得到部分纠正(对于RA和TBS的调整仍然很重要)。四种FRAX调整方法均减弱了糖尿病的影响，但糖尿病对TBS调整后MOF概率、RA和TBS调整后HF概率均有后遗效应[12]。

虽然没有一种最优方法适用于所有情况，但是针对FRAX评估糖尿病患者骨折风险能力的局限性所提出的每种改进方法都对提高其效能有所帮助。

5 FRAX评分在前列腺癌患者中的应用

前列腺癌是全球性健康问题之一，晚期发生诸多与骨相关的严重症状：22%的患者病理性骨折、7%脊髓压迫、34%轻瘫或偏瘫。癌症治疗是这些患者骨量丢失和骨软化的主要原因。有四项研究都证实了临床危险因素(CRF)对前列腺癌患者应用FRAX评分的影响。Saylor等的研究显示过量饮酒(11.6%)在他们的研究队列中是最常见的CRF，其次是长期使用糖皮质激素(8.3%)，父母有髋部骨折史(7.4%)、吸烟(4.7%)以及个人骨折史(2.5%)。Kawahara等也证明了这一点，在他们的研究中,每日饮酒量≥3单位(31.1%)是最常见的CRF。

前列腺癌患者骨量丢失或骨折风险的独特和显著影响因素包括高龄、种族、病程、雄激素剥夺疗法持续时间、放疗方式、维生素D水平、骨骼重建标志物、近期或复发性骨折。将这些风险因子加入FRAX模型，能够更好地预测前列腺癌患者的骨折风险[13]。

6 FRAX评分在类风湿性关节炎方面的研究进展

类风湿性关节炎(RA)是FRAX模型中唯一疾病风险因素。

在类风湿性关节炎中，10年内发生骨质疏松和髋部骨折的概率为中等以上。与骨折显著相关的因素有：病程、绝经期、累积疾病活动，累积功能障碍[14]。

Choi等[15]的研究显示，世卫组织标准中，下列因素与骨质疏松性骨折具有显著相关性：女性、年龄和BMI。RA患者骨质疏松性骨折高危率为33.4%～ 61%。在应用FRAX标准时，仅有69.2%～77.0%的候选RA患者接受骨质疏松治疗。RA患者骨质疏松性骨折的独立危险因素为年龄、糖皮质激素剂量和病程。

中国的一项研究中，RA患者BMD值、腰椎T值、股骨颈T值明显低于对照组。该研究结果显示，BMD、病程、糖皮质激素使用是中国RA患者骨质疏松性骨折的重要危险因素。使用过骨水泥的RA患者10年骨质疏松性骨折风险更高。使用FRAX对RA患者进行准确评估，需结合更多特异性风险因素[16]。

7 FRAX评分在其他疾病方面的研究进展

临床中越来越多的医生使用FRAX评分对各类患者的骨质疏松性骨折风险进行预测。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者骨质疏松症发病率很高，但FRAX工具在慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗中并未得到常规应用。Gupta等[17]在对一组晚期COPD病人研究后发现，FRAX可以有效辅助临床医生对骨折高危患者进行识别分类，并尽早决定治疗方案。

良性阵发性位置性眩晕(BPPV)的发作可能由于维生素D不足导致，是骨代谢异常的原因之一。Nakada等[18]发现，基于FRAX而未进行骨密度测量的BPPV患者骨折风险高于对照组。该研究的不足之处在于研究对象数量较少，并且有部分研究对象没有骨密度数据。

吴玉萍等[19-20]的研究发现，对于中老年尿毒症患者的骨质疏松性骨折,年龄和女性是危险因素，体重是预防和保护因素。

在FRAX的临床应用中，并不是所有疾病都直接适用，有时间接计算骨折风险概率结果更加贴近实际情况。多发性硬化(MS)患者的BMD降低、骨质疏松和骨质疏松性骨折的风险高于健康成年人。据报道，FRAX在骨密度未知的情况下低估了MS患者的骨折风险。Bisson等[21]对MS患者的FRAX结果研究发现，FRAX低估了MS病例中观察到的10年MOF风险。当勾选类风湿性关节炎且输入BMD值运行FRAX时，结果最为准确。使用继发性骨质疏松症或RA作为MS的风险因子可提高FRAX结果的可靠性,这为临床医生提供了一种简便易行的方法来提高MS骨折预测的准确性。

绝经后妇女是骨质疏松性骨折的高发人群。最近，台湾研究人员[22]在进行HCV血清阳性与绝经期BMD降低的研究时发现，丙肝感染可能是FRAX预测绝经期骨密度丧失和骨折的独立危险因素。Prawiradilaga等[23]的研究表明，对绝经后妇女使用FRAX进行骨折风险评估时，不输入BMD值会导致计算结果偏高。而在健康的绝经妇女中，年龄是唯一显著的风险因素。而Crandall等[24]的研究认为，在50～64岁的绝经后妇女中，FRAX和Garvan骨折风险计算器在10年随访中对有骨折和没有骨折的妇女的区分很差，因为这两种评分都没有有效的阈值。

骨质疏松症意味着骨科手术后并发症的风险增加。以老年人为主的腰椎管狭窄症(LSS)患者，在术前规划中应考虑骨骼健康评价。瑞典的一项研究发现，将近一半的LSS患者在10年内存在中高度持续性骨质疏松性骨折风险。脊柱手术患者骨质疏松或骨质减少较为常见，因此术前评估骨密度十分重要。该研究结果表明,在骨质疏松症患者的术前计划阶段，FRAX评估不能替代脊柱DXA测量[25]。

White等[26]的研究中大多数病人在排除椎体退行性改变后TBS下降。在大多数患者中，椎体排斥降低TBS；在某些情况下，这可能导致计算的骨折风险发生相应的变化。使用可评估椎体的TBS值对FRAX进行调整存在可行性。但是还需要进一步研究以确定椎体排除是否能提高骨折风险预测。

8 其他骨折预测风险因素的相关研究进展

大型前瞻性观察研究发现，FRAX计算时同时使用临床风险因素(CRF)和BMD，比单独使用CRF或BMD能更准确地预测骨折风险。年龄增长和脆性骨折史是影响FRAX评分最重要的风险因素。在FRAX计算中，雄激素剥夺疗法、器官移植和长期不能活动均可作为继发性骨质疏松症的诱因[13]。

FRAX的评价体系还不够完善，在调节和提高预测精度方面，研究人员也在进行积极探索。通过DXA评估面积骨密度(aBMD)是确定骨折风险的临床标准，但大多数存在骨折风险的老年人T分数大于-2.5，因此不符合骨质疏松症的临床标准。重要的是，骨脆性增加不仅仅是由于BMD低造成的，同时还是骨结构恶化的结果。Samelson等[27]评估了高分辨率外周定量CT(HR-pQCT)指数与股骨颈密度和FRAX的评分之间的关系，研究发现，HR-pQCT指标和破坏负荷可不依赖股骨颈aBMD或FRAX进行骨折预测。骨小梁和皮质骨密度和结构的缺陷独立地增加了骨折风险。

由于FRAX未将跌倒纳入危险因子内，英国研究人员对肌肉质量、力量和功能这些风险信息是否与FRAX概率进行了研究。他们的研究表明身体状况(站立时间、行走速度、握力)和四肢肌肉是发生骨折的危险因素，与摔倒和FRAX概率无关。同时他们的结果也显示这些物理因素是FRAX预测概率的潜在调节因子[28]。

瑞典研究人员发现在瑞典老年妇女骨折高风险人群中存在巨大的治疗差距。既往骨折或口服糖皮质激素的妇女接受骨质疏松症药物治疗的可能性更高。他们的研究结果表明，女性接受骨质疏松症药物治疗的重要危险因素包括既往骨折、既往或目前使用糖皮质激素治疗、以及主要骨质疏松症和髋部骨折的FRAX评分[29]。通过该研究结果我们可以得知，诸多风险因素导致骨质疏松性骨折的概率是有差别的。

现有骨折风险预测模型的校准效果较差，尤其在亚洲人群中。基于亚洲人口数据的新预测模型的研究具有很强的必要性。为提高现有预测模型的准确性，需要结合新的因素，如遗传因素、骨周转率标记、小梁骨评分和时变因素。新的和更完善的个性化骨折风险评估模型将有助于识别那些最有可能持续骨折的人，以及最有可能从治疗中受益的人，并鼓励他们调节自己的风险状况以降低风险。

FRAX和Garvan的鉴别能力相当，但它们的校准水平却有很大不同。大多数研究一致表明FRAX往往会低估骨折的风险，尤其是在糖尿病患者中。多项研究表明，Garvan模型具有很好的校正效果。但Garvan模型往往高估了位于骨折风险前四分位的个体的骨折风险。Garvan与FRAX骨折预测概率的一致性不大，原因之一是Garvan模型考虑了风险估计中普遍存在的偏低状况，但是FRAX模型没有考虑。尽管Garvan和FRAX在预测骨折风险方面存在差异，但大多数差异似乎对治疗建议没有影响。

为了提高现有预测模型的准确性，应考虑加入更多相关因素。借助基因技术，利用基因图谱对骨折风险预测准确性的提高可以超过临床风险因素。在现有的预测模型中加入骨转换标志物可以提高绝对骨折风险的预测。骨小梁指数(TBS)与老年妇女和糖尿病患者骨折风险相关，是骨折风险的独立预测因子，TBS能够增加个体对骨折风险评价的甄别能力。一种骨折类型的危险因素可能与另一种没有相关性，应该根据不同部位制定有区别的危险因子，以提高预测的准确性。人工神经网络(ANN)等机器学习方法也可用于骨折预测，弥补传统方法的不足之处，提高传统方法预测结果的准确性。关注风险因素的时变性，以及研发基于人群的种族特异性和性别特异性的模型，都对提升骨折风险概率预测精度很有帮助[30]。

骨折相关风险因素众多,有些因素适合应用于FRAX计算中,可以改善FRAX预测的精准度。有些因素独立于FRAX评分之外，可以单独评估骨折风险的概率。桡骨远端包括皮质体积骨密度、小梁数目和小梁厚度以及含有这些指标和胫骨皮质面积是骨折预测的相关危险因素。国外的一组研究结果表明，皮质和小梁骨密度、微观结构和强度与骨折的发生有关，但是与DXA测得的股骨颈骨密度值和FRAX无关。该研究结果适用于骨密度值T分数大于-2.5，且没有骨微体系结构缺损的骨质疏松症特征表现的年长女性和男性。值得注意的是，大多数骨折发生在骨密度T评分没有达到骨质疏松症标准的患者中，但这些患者在使用HR-pQCT检测后均发现有骨微结构的缺损。

骨微结构检测对那些没有达到FRAX等现有骨折风险预测标准的人有很大的应用价值。虽然股骨颈aBMD和FRAX仍然是骨折风险分层的临床标准，但获得更多的骨特征数据有助于提高骨折风险预测的准确度[31]。

FRAX工具现已被广泛应用，但美国近期脆性骨折患者的评估和治疗率有所下降，这可能是由于担心双膦酸盐会产生罕见的不良反应[32]。可见仅仅提高预测手段不能满足目前骨质疏松性骨折的预防和治疗需求，这是一个涉及多方面的综合性问题，需要各阶段治疗方法的支持。方便快捷的检查手段、有效且不良反应少的治疗药物、乃至对患者适时地心理疏导，都是FRAX工具充分发挥作用的基石。虽然FRAX工具的适用范围是未接受过抗骨质疏松治疗的患者，但有证据表明，它仍可能在继续或停止治疗方面提供有用的指导[33]。

在我国，应用FRAX进行骨折概率预测还缺乏可靠的治疗阈值。若依据NOF推荐阈值，我国将有约4/5的40岁以上的人群，以及一半左右绝经后女性达不到治疗标准而无法得到有效治疗[7]。新加坡的一项研究采用翻译逻辑、ROC曲线和判别分析的方法对不同种族的人群进行了研究，通过尤登指数(YI)确定最优的MOF和HF的干预阈值(ITs)。新加坡的骨质疏松症治疗遵循了种族差异。加权平均阈值可以克服不同种族在不同阈值下进行干预的困境。选择固定ITs可能需要在敏感性和特异性之间进行权衡。该研究建议以FRAX为基础的年龄依赖或固定干预阈值作为新加坡使用的替代方案[34]。我国拥有众多民族，各地区情况差异较大，该研究所采用的方法对于确定适合我国国情的阈值具有很好的借鉴意义。

我国尚缺乏全国性的流行病学资料作为制定阈值的依据，制定具有中国特色的治疗阈值，需要完善的统计资料，并结合我国经济水平，以及预防保健情况，统筹兼顾。

9 小结

总而言之，临床上骨质疏松症的诊断可以通过骨密度测量，骨代谢标志物检测等方式，但是这些手段都存在一些滞后性，对骨质疏松症患者的干预，以及预防骨质疏松性骨折不利。FRAX评分可用于各类人群的骨质疏松性骨折风险的评价和治疗。目前FRAX模型已经在世界各地逐步推广，然而很多国家还缺乏自己的干预阈值。我国也还没有制定出符合我国国情的阈值。深刻探讨各种骨质疏松性骨折相关的各种风险要素，完善FRAX计算标准，推动FRAX评分的在我国以及世界各国的应用，加强骨质疏松症中老年患者的预防监控，使FRAX评分成为骨质疏松性骨折预测和管理的更加有力的工具。