局部进展期前列腺癌的诊治进展

何奇瑞 林思浩 王 杰 钱宇航 朱英坚

上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科（上海 200092）

前列腺癌（prostate cancer）是男性常见的恶性肿瘤之一，据2018 年全球癌症统计数据，全球前列腺癌新增病例约130 万，因前列腺癌死亡的人数达35.9 万，前列腺癌已成为世界范围内男性发病率第二的恶性肿瘤，仅次于肺癌[1]。 近年来，国内前列腺癌发病率也有明显增高的趋势，文献报道，目前我国前列腺癌的发病率约为9/10 万[2]。 尽管前列腺特异抗原（prostate-specific antigen，PSA） 筛查方法的普及提高了前列腺癌的早期诊断率，但仍有较多患者初诊时已经进入局部进展期。

一、局部进展期前列腺癌的定义

多年来， 国内外关于局部进展期前列腺癌（locally advanced prostate cancer） 的定义标准不一， 我国2014年版泌尿外科疾病诊断治疗指南将T3-T4N0M0、T1-4N1M0、pT3N0M0前列腺癌称为局部进展期前列腺癌[3]。 美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network，NCCN)2014 年版指南将前列腺癌划分为五个风险等级，即极低风险、低风险、中风险、高风险（T3a、Gleason 评分为8-10 分、PSA ＞20 ng/mL）和极高风险（T3b-T4）组前列腺癌，其中极低风险、低风险、中风险和高风险组前列腺癌属于临床局限性前列腺癌，极高风险组（T3b-T4，不包括淋巴结转移）前列腺癌属于局部进展期前列腺癌， 而具有淋巴结转移或远处转移的前列腺癌（Tx-4,N1,M0-1/Tx-4,N0-1,M1）属于转移性前列腺癌[4]。 随着对前列腺癌病理特征、前列腺癌复发转移、不同预后等方面研究的深入， 人们对局部进展期前列腺癌有了更科学的认识，如Sundi D 等提出T3b-T4、初始活检发现存在Gleason 5 级的组织、超过4 个活检针芯的Gleason 评分≥8 分的前列腺癌应均属于极高风险分组[5]，2019 年NCCN 前列腺癌指南也支持这一观点[6]。

二、多参数MRI 与前列腺癌

前列腺癌发病隐匿，PSA 筛查特异性较低、经直肠超声(transrectal ultrasound，TRUS)引导的前列腺系统穿刺活检也只能取到前列腺的小部分样本(约1%)，检出率低（27-44%），往往会漏诊，特别是会遗漏前列腺前部的癌灶[7]。 近年来，多参数磁共振成像（multiparametric magnetic resonance imaging,mpMRI） 在前列腺癌的诊治过程中应用广泛， 其在前列腺癌诊断中具有较高的阴性预测值（89%）和良好敏感性（93%）的优势，已成为诊断前列腺癌的重要工具[8-9]。 mpMRI 是指将解剖性MRI 结合一个或多个功能性MRI 序列的多参数成像技术，包括T2加权成像，弥散加权成像和动态增强磁共振成像[10]。 2012 年，欧洲泌尿生殖放射学会制定了前列腺成像报告和数据系统(Prostate Imaging-Reporting and Data System，PI-RADS) 用于规范mpMRI 在前列腺成像中的应用， 最近，PI-RADS v2.1 中指出mpMRI 可根据前列腺T2加权成像， 弥散加权成像和动态增强磁共振成像的综合表现进行评分，量化存在有临床意义（即Gleason 评分≥7 分，伴或不伴体积≥0.5cm3、包膜外侵犯）前列腺癌的可能性，具体为：1 分（非常低，极不可能存在）；2 分（低，不可能存在）；3 分（中等，可以存在）；4 分（高，可能存在）；5 分（非常高，极可能存在），PI-RADS评分4 或5 分应考虑活检[11]。 在前列腺癌检测方面，对疑似患有前列腺癌的患者进行mpMRI 检查已成为临床常规，mpMRI 检查可以在TRUS 引导前列腺穿刺前或穿刺后进行， 避免过度诊断或漏诊病灶； 此外，mpMRI 还可用于引导活检，与单纯使用TRUS 相比，通过mpMRI 引导的活检或mpMRI- 超声融合引导活检的准确性更高[12]。

对于局部进展期前列腺癌，mpMRI 对检测前列腺包膜外侵犯有中度的敏感性和较高的特异性, 精囊侵犯的阳性预测值为62%至95%， 阴性预测值为73%至83%，mpMRI 术前检查有助于根治性前列腺切除术中保留或切除神经血管束的判断决策，但mpMRI 检测淋巴结侵犯的敏感性较低（14%-33%），而正电子发射断层扫描CT 对淋巴结侵犯的检测具有更高的敏感性[13-14]。近来有研究发现，MRI- 超声融合活检前列腺癌组织中在基因组上（染色体拷贝数改变）最具侵略性的病变与mpMRI 和68 Ga-PSMA-11-PET/CT 的成像特征相关[15]，换句话 说，mpMRI 和68 Ga-PSMA-11-PET/CT 的成 像特征可以一定程度上指导前列腺内在基因组上最具侵袭性区域的检出，未来，放射学结合基因组分析可能会更好地区分惰性癌和侵袭性癌， 更好地指导前列腺治疗个体化、精准化。

三、局部进展期前列腺癌的治疗

（一）根治性前列腺切除术（radical prostatectomy RP）

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首例前列腺癌根治术始于1904 年，经过一百多年的发展，由开放性手术向微创手术转变，腹腔镜下前列腺癌根治术和达芬奇机器人辅助腹腔镜前列腺癌根治术是当下热点术式，是治疗前列腺癌的标准方法，特别是针对局限性前列腺癌[16]。但是对于局部进展期前列腺癌，2014 年NCCN 指南推荐予放射治疗（radiotherapy，RT） 联 合 雄 激 素 剥 夺 治 疗（Androgen deprivation therapy，ADT），不考虑RP 为首选方案[4]。 近年来，越来越多的研究关注手术对局部进展期前列腺癌的意义，同时对RP 治疗局部进展期前列腺癌的安全性和疗效进行了相关报道。 Moltzahn 等对266 例cT3b-T4期患者RP 术后长期随访，不同年龄段患者（≤64 岁,65-69 岁，≥70 岁）RP 术后10 年内前列腺肿瘤特异性死亡率（cancer-specific mortality，CSM）为5.6%-12.9%，其他因素死亡率（other-cause mortality，OCM）为10%-38%，对于无并存疾病的cT3b-T4期患者RP 术后，肿瘤特异性死亡率与年龄无明显关联， 即年龄较大的患者也能受益于RP，相反，有并存疾病的患者死于其他原因的风险较高，这些患者不适宜积极的外科干预[17]；Xu H 等对我国385 例行RP 的前列腺癌患者平均随访48 月， 其中高危前列腺癌98 例，3 年内无生化复发（biochemical recurrence，BCR）生存92 例（93.88%）；极高危前列腺癌（局部进展期） 患者99 例，3 年内无BCR 生存88 例（88.89%），pT3-pT4前列腺癌患者的无BCR 时间较pT2患者短[18]；Gandaglia 等回顾了机器人辅助RP 的94 例局部进展期前列腺癌患者，3 年内无BCR 患者占63.3%， 无临床复发生存率（clinical recurrence-free survival rates）为95.8%，据此认为机器人辅助RP 治疗局部进展期前列腺癌是一种安全、有效的选择[19]。综上，RP 利于前列腺癌的精准分期，约有23%患者术前诊断为局部进展期前列腺癌，术后病理是局限性前列腺癌[20]，而机器人辅助RP 可最大化地降低局部进展期前列腺癌的切缘阳性率和临床复发风险[21]。

虽然局部进展期前列腺癌患者约有20-40%存在pN1 阳性，但手术前的影像学（MRI/CT）目前仍无法精确判断盆腔淋巴结的情况[22]。 多数研究认为，对于局部进展期前列腺癌患者，扩大淋巴结清扫是有必要的，不仅有利于前列腺癌的精准分期，指导后续治疗，而且可切除潜在的转移灶，利于肿瘤的局部控制[19-20,22-23]。 扩大的淋巴结清扫范围包括双侧闭孔淋巴结、 髂内血管淋巴结、 髂外血管淋巴结以及髂总血管旁淋巴结[23]。Moschini 等分析1586 例行RP 加上扩大淋巴结清扫术pT3-T4患者，发现切除的淋巴结数量与肿瘤特异性生存率（cancer-specific mortality-free rate，CSM-free rate）呈正相关，平均随访72 月，切除10 枚淋巴结患者肿瘤特异性生存率为93%，切除60 枚淋巴结者肿瘤特异性生存率为98%[24]。 总的来说， 局部进展期前列腺癌行RP加上扩大淋巴结清扫术能延长无生化复发时间， 提高肿瘤特异性生存率。

（二）联合治疗

根据2019 年NCCN 指南，局部进展期前列腺癌定义为极高危前列腺癌（T3b-T4、初始活检存在Gleason 5级的组织、超过4 个活检针芯的Gleason 评分≥8 分），主要表现为肿瘤前列腺包膜外浸润、精囊侵犯，术后切缘阳性、 淋巴结转移率和肿瘤复发率高等特点， 单行RP 局部治疗难以控制疾病进展，需联合多学科方式治疗，改善患者预后。

1.前列腺癌根治性手术联合内分泌治疗

RP 联合内分泌治疗可分为新辅助ADT 联合RP和RP 后联合辅助ADT。 RP 前新辅助ADT 可降低手术切缘阳性率、包膜外侵犯率和淋巴结浸润率，但不能提高无生化进展生存率（biochemical progression-free survival） 和 总 生 存 率（overall survival rate，OS）[25]。Berglund 等（SWOG 9109 试验）对62 例行新辅助ADT联合RP 治疗的cT3-T4N0M0患者随访10.6 年， 平均无进展生存时间为7.5 年，10 年无进展生存患者比例为40%，总生存率为68%[26]。 相比较而言，RP 后辅助ADT方案更常用，文献报道，RP 术后辅助ADT 可提高高危局限性、局部进展期前列腺癌患者的无进展生存时间、总体生存率和肿瘤特异性生存率[27]。Spahn M 等回顾性分析了372 例接受RP 联合辅助ADT 治疗的高危前列腺癌患者，其中术后pT3b患者160 例，5 年和10 年的无生化进展生存率分别为80.91%和62.68%，pT4患者64例，5 年和10 年的无生化进展生存率分别为68.82%和49.78%[28]；Hussain M 报道了481 例（Gleason 评分≥8；pT3b，pT4，pN+; Gleason 评 分=7 分 且 切 缘 阳 性； 术 前PSA＞15ng/ml，穿刺Gleason 评分＞7 分）前列腺癌患者RP 后辅助ADT（比卡鲁胺和戈舍瑞林）结果，平均随访11.2 年，10 年总生存率（OS）为87%，无病生存率(disease-free survival)为72%[29]。局部进展期前列腺癌患者RP 术后建议即刻长期辅助ADT，特别针对RP 术后淋巴结阳性患者。

2.前列腺癌根治手术联合放射治疗

RP 后辅助外放射治疗适用于肿瘤包膜外侵犯、精囊侵犯、盆腔淋巴结转移以及切缘阳性的患者，外放射治疗可进一步清除残存病灶。 欧洲癌症研究治疗组开展的III 期临床研究（EORTC trial 22911）于2005 年首次报告了RP 后切缘阳性、包膜外侵犯或精囊侵犯前列腺癌患者即刻辅助放射治疗随访5 年的结果， 与等待观察组比较，辅助放射治疗组能显著提高RP 术后切缘阳性患者的局部控制率,延长患者的无生化复发、无临床进展 生 存时间[30]；2012 年，Bolla 等报道了（EORTC 22911）研究的进一步随访结果，平均随访10.6 年，得出类似的结论，与等待观察相比，术后放射治疗可显著提高无生化进展生存期和局部控制率， 但临床无进展生存的改善不能持续，辅助放射治疗可能对70 岁以上老年病人有不良影响[31]。 对于局部进展期前列腺癌RP 后辅助放疗时间的选择， 术后即刻放射治疗优于挽救性放射治疗，Trabulsi 等发现对于RP 后pT3-4N0患者，未能检测到PSA 值时即刻放射治疗与PSA 升高时挽救性放疗相比， 术后即刻放射治疗可显著提高患者无生化进展生存期[32]。

3.放射治疗联合内分泌治疗

放射治疗（radiotherapy，RT）是治疗前列腺癌重要手段，特别是调强放疗（intensity modulated radiotherapy,IMRT）能更精确地将高剂量射线传送到肿瘤局部而不增加对周围组织的毒性，RT 对于临床局限性前列腺癌，能达到根治性放疗效果。 局部进展期前列腺癌属于极高危风险分级，采取单一治疗模式预后通常很差，多个临床研究结果表明，RT 联合ADT 能使局部进展期前列腺癌的局部控制和无进展生存时间获益[33-35]。Lilleby 等分析138 例局部进展期前列腺癌患者行盆腔IMRT 辅助长期ADT 治疗结果，5 年无生化复发率、前列腺癌特异性生存率和总生存率分别为71.4%、94.5%和89.0%， 盆腔IMRT 联合长期ADT 能使局部进展期前列腺癌患者（甚至淋巴结阳性患者）达到疾病的持续局部控制[33]。Lawton CAF 等对1554 例局部进展期前列腺癌患者随访19.6 年，长期ADT（24 月醋酸戈舍瑞林）联合RT 优于短期ADT（4 月醋酸戈舍瑞林）联合RT，长期ADT 较短期ADT 更能降低生化复发、 局部进展和远处转移率， 并且能提高局部进展期前列腺癌患者的肿瘤特异性生存率、总生存率，在局部进展期前列腺癌的RT 联合ADT 中，长期ADT 方案值得优先考虑[34]；然而，最近的研究发现，对280 例局部进展期前列腺癌患者先予6 月新辅助ADT 与2 个月RT(72Gy)，后续治疗随机分为6 月ADT+间歇ADT 组（n=144）和长期（5年）ADT+ 间歇ADT 组(n=136)，平均随访8.2 年，两组患者的5 年无生化复发率分别为82.8%和84.8%，结局无统计学显著性差异[35]。

四、前列腺癌液体活检的新进展

虽然PSA 是筛查和诊断前列腺癌的重要标准，但在PSA 为4.0～10.0 ng/ml 的男性中，PSA 检测前列腺癌的特异性仅为20～45%[36]， 可能会导致过度治疗或不必要的前列腺活检。 过去几年，有研究发现，前列腺健康指数（prostate health index，PHI，PHI=p2PSA/fPSA×√PSA）能提高PSA 检测前列腺癌的准确性，可减少27%不必要的前列腺活检，同时不增加前列腺癌的漏诊率[37]；对于身体质量指数(Body Mass Index，BMI)大于25 的人群，PHI 仍有很好的前列腺癌预测能力[38]。

近年来，诸多研究致力于开发尿液及外泌体（Exosomal） 来源的前列腺癌生物标志物， 包括尿液DNA、RNA、蛋白质、外泌体RNA 等，其中检测外泌体RNA的前列腺癌液体活检测试（ExoDx Prostate IntelliScore test，EPI）于2019 年被FDA 授予突破性医疗器械认定。EPI 尿液检测包括ERG，PCA3 和SPDEF 三种基因的RNA 检测，相对于其他标准参数（PSA 水平、年龄、人种和家族史），EPI 尿液检测可更好区分PSA 为2～10ng/ml的高级别(Gleason 评分≥7 分)与低级别(Gleason 评分≤6 分)前列腺癌或良性疾病，可避免27%不必要的穿刺活检[39]，当EPI 评分大于15.6 时，在初次活检中存在高级别(Gleason 评分≥7 分)前列腺癌高风险[40]。EPI 尿液检测不仅能尽早发现高风险前列腺癌， 而且可一定程度上避免无必要的穿刺活检， 是液体活检前列腺癌的突破性进步。 此外， 诸如miR-200c-3p、miR-21-5p、miR-141 等外泌体来源的其他生物标记物也被报道具有较高的前列腺癌预测能力[41-42]。

五、总结

前列腺癌发病隐匿， 国内前列腺癌发病率呈上升趋势，PSA 筛查特异性不高，较多患者初诊时已是局部进展期。mpMRI 的应用提高了前列腺癌的检出率，常用于前列腺肿瘤检测、引导穿刺活检、术前评估（包膜外侵犯、精囊侵犯）、治疗后随访等，是诊断前列腺癌的重要工具。 此外，多学科综合治疗局部进展期前列腺癌已形成共识，其中根治性手术的地位愈显重要，尤其是机器人辅助腹腔镜的发展，让手术操作变得更细腻、解剖更精细，能最大限度地降低切缘阳性率，使得根治性前列腺切除术在局部进展期前列腺癌的治疗方案选择上更具优势。 随着前列腺癌液体活检研究的深入，期待更多敏感性和特异性强的生物标志物用于前列腺癌诊断和治疗预后分析， 通过不断探索让前列腺癌患者得到更科学、精准化、个体化的诊疗。