LUTS/BPH 合并ED 的研究进展

李乾斌 综述 王志平 审校

兰州大学第二医院泌尿外科研究所/甘肃省泌尿系疾病重点实验室/甘肃省泌尿系疾病临床医学中心（甘肃兰州 730000）

良性前列腺增生（BPH） 是导致男性下尿路症状（LUTS） 最常见的病因，50 岁以上男性中50%～75%的人群罹患过良性前列腺增生导致的下尿路症状（LUTS/BPH）， 而70 岁以上的男性中， 这一比例超过80%[1]。 勃起功能障碍(ED)是指无法获得和维持满意的勃起状态完成性交，据估计在40 到70 岁的男性中，有超过50%的人患有不同程度的ED[2]。 BPH 和ED 同样好发于中老年男性，在BPH 的患病人群中，合并有ED者比例很高，BPH 合并ED 这种情况并不仅仅是因为好发于同一年龄段，本文将从BPH 和ED 之间的关系，BPH 合并ED 的药物治疗以及手术治疗等方面作一综述。

一、LUTS/BPH 和ED 之间的关系

在MSAM-7 的研究中，BPH 患者中，轻、中、重度LUTS 病人同时患有ED 的患病率分别为43%、65.8%和82.5%， 无LUTS 症状男性ED 患病率为24.8%[3]，LUTS/BPH 合并ED 不仅发病率高，而且下尿路症状越严重， 勃起功能障碍的严重程度越高。 也有研究探讨LUTS/BPH 患者前列腺体积与勃起功能障碍程度的关系， 通过将150 例未治疗的良性前列腺增生患者根据前列腺体积被分成三组：A 组前列腺体积30 到40mL(50 人)，B 组前列腺体积40 到60mL (50 人)，C 组前列腺体积超过60mL(50 人)，对每一位患者使用国际勃起功能量表（IIEF-5）评分对勃起功能障碍进行量化。 最后得出结论：IIEF-5 评分结果与前列腺体积成反比， 前列腺体积越大，勃起功能障碍越严重[4]。 在一项下尿路症状和勃起功能关系的研究中，对入组的305 名患者的信息进行分析，平均年龄为62 岁，LUTS/BPH 患者ED 患病率为83.6%。 ED 患者年龄较大，高血压患病率较高，IPSS 评分较高(P＜0.05)，多因素分析显示，年龄、糖尿病和IPSS 评分与ED 有显著相关(P＜0.05)，LUTS/BPH 是ED 发生的独立危险因素[5]。

LUTS/BPH 和ED 流行病学表现出的相关性提示着它们可能存在共同的病理生理机制， 通过总结既往的研究，LUTS/BPH 和ED 可能通过NO-cGMP 和Rho激酶/Rho A 蛋白通路信号通路活性的变化、 自主神经亢进、代谢综合征、盆腔动脉粥样硬化、性激素水平的变化、炎症通路、心理因素等相似的病理生理机制而同时发病。

动物体内NO 是由NO 合酶（NOS）催化L-精氨酸转化为L- 瓜氨酸的过程中合成的，NO 激活可溶性鸟苷环化酶，催化磷酸鸟苷(cGMP)的合成，细胞内cGMP水平升高可诱导蛋白激酶G（PKG）的激活，抑制钙的释放并导致平滑肌松弛。 cGMP 磷酸二酯酶通过催化cGMP 的水解来终止cGMP 信号。 哺乳动物中有三种NOS 亚型:神经元型（nNOS）、内皮型（eNOS）和诱导型（iNOS）。 在阴茎海绵体中，nNOS 被认为是导致阴茎海绵体平滑肌和脉管系统快速松弛， 进而增加流入海绵体组织的血流量的主要因素，eNOS 被认为在松弛状态的维持中起关键作用。 衰老、吸烟和代谢综合征等情况可导致阴茎组织循环改变， 导致NO/cGMP/PKG 通路失衡，降低NO 生物利用度导致ED 的发生。 NOS 在正常前列腺中以eNOS 和nNOS 两种亚型存在，而且在前列腺间质纤维中和基底细胞的细胞质中均有表达，BPH 中前列腺移行带NOS 表达减少，NO 产生减少，进一步引起膀胱颈部和前列腺尿道平滑肌细胞收缩增加，从而导致膀胱出口梗阻（BOO）[6]。 Rho 激酶抑制肌球蛋白轻链磷酸酶，同时磷酸化肌球蛋白轻链，刺激平滑肌收缩，为平滑肌收缩提供了不依赖钙的机制。 异常上调的Rho 激酶/Rho A 蛋白通路导致前列腺、 尿道、膀胱颈和阴茎平滑肌张力的异常改变， 导致膀胱顺应性的改变，导致LUTS 和ED。 在人内皮细胞中，Rho 激酶通路还可抑制eNOS 的激活， 导致平滑肌松弛度降低，进一步导致BOO 和LUTS 的产生[7]。

交感神经兴奋在ED 的病理生理中起作用，α1A肾上腺素受体和α1D肾上腺素受体已被确定为阴茎海绵体主要的α1肾上腺素受体亚型；α1A受体集中在前列腺和膀胱颈部， 与排尿问题有关，α1D受体在增生肥大的逼尿肌中表达，与储尿期症状有关。 McVary 等人通过测量血浆去甲肾上腺素、血浆肾上腺素、心率、血压和24 小时尿儿茶胺发现自主神经亢进与LUTS 显著相关[8]。 在自主神经亢进的情况下，交感神经纤维支配下尿路和阴茎，表现出逼尿肌过度活动和勃起功能下降。

代谢综合征是一组复杂的代谢紊乱疾病， 包括中央型肥胖、血脂异常、高血压、胰岛素抵抗伴代偿性高胰岛素血症和葡萄糖耐受不良， 代谢综合征及其病理因素与前列腺增生有关， 并且代谢综合征患者更容易出现LUTS/BPH 的临床进展。 糖尿病、高脂血症和高血压通过内皮和神经功能障碍导致微血管疾病， 使局部组织缺氧、神经缺血和平滑肌功能障碍，进而导致ED的发生[9]。 老年男性中，动脉粥样硬化的发病率较高，提示其可能与LUTS/BPH 和ED 存在一定的相关性。 动脉粥样硬化引起的盆腔缺血可引起自主神经系统亢进，降低NOS 表达，上调RhoA/ROCK 通路，共同导致LUTS/BPH 和ED 的发生[10]。

LUTS/BPH 和ED 的发生发展都与性激素水平的变化有关，随着年龄增长，睾酮分泌减少，导致老年男性阴茎纤维化和器质性勃起功能障碍[11]。在炎症通路方面，ED 患者炎症标志物的表达升高， 并且炎症标志物的血浆水平明显高于非ED 患者，白介素、胰岛素样生长因子等在BPH 的发病过程中也发挥着重要作用[12]。LUTS/BPH 和ED 发病与心理因素也有一定的关系，Elliott 等人使用IPSS 和男性性健康评分(SHIM)对187名男性退伍军人进行LUTS 和ED 评估， 该研究指出LUTS 和抑郁症是SHIM 评分的独立预测因子， 即抑郁、LUTS 与ED 的发生相关[13]。

二、药物治疗与LUTS/BPH 合并ED

在英国的一项回顾性观察研究中，23%的BPH 患者合并ED，17%的ED 患者合并BPH，而且研究显示在单独诊断为ED 或者BPH 的患者和两种情况同时存在的患者中，其治疗方案无明显差异[14]。 由此可见在临床工作中，对于BPH 合并ED 的关注度不够，这可能对患者的治疗效果产生影响。

BPH 传统药物治疗中，α- 受体阻滞剂是最常用的控制LUTS/BPH 症状的药物，对于前列腺体积大，有疾病进展风险的病人还应该加用5α- 还原酶抑制剂（5ARIs），该治疗方案并不能体现出对BPH 合并ED 的病人病情的合理控制， 而且药物治疗过程中有可能出现ED 并发症。有一项前瞻性随机对照研究报道了高选择性α- 受体阻滞剂坦索罗辛对BPH 患者勃起功能的影响， 与安慰剂组对比盐酸坦索洛辛胶囊组在勃起功能、 性欲和性交满意度评分方面在统计学上较对照组有显著的改善[15]。 另外也有随机对照研究称：与安慰剂相比，每天服用一次坦索罗辛0.4mg 的男性射精/高潮频率和总体满意度都有所下降， 但对勃起功能没有显著影响[16]。从目前研究结果来看，没有证据表明α-受体阻滞剂对勃起功能有不良影响， 但是对于勃起功能是否有改善作用，仍然存在争议。 但是5ARIs 在治疗过程中可能产生勃起功能恶化的副作用是明确的， 临床研究表明前列腺增生患者服用非那雄胺与勃起功能障碍增加有关，一些研究报道非那雄胺对性功能有副作用，包括勃起功能障碍、男性不育、射精功能障碍和性欲丧失[17]。

5 型磷酸二酯酶抑制剂（PDE5-Is）被用于ED 的治疗而为大家所熟悉，2011 年，FDA 批准他达拉非用于BPH 以及BPH 合并ED 的治疗。Porst H 等人的一项为期12 周的随机、双盲、安慰剂对照试验纳入了年龄45岁以上、LUTS/BPH 病史大于6 个月、 国际前列腺症状评分(IPSS)≥13、最大尿流率(Q(max))为4～15ml/s 的男性，随机分为空白对照组（n=164）和实验组（n=161），实验组给予他达拉非5mg，每日一次口服，持续12 周，相较于空白对照组，实验组在第1 周IPSS 评分就出现了有临床意义的下降，在第4 周，LUTS/BPH 患者的IPSS评分下降有统计学意义。 同时对于性行为活跃的BPH伴有勃起功能障碍的男性，他达拉非能够显著提高其IIEF-5 评分。 他达拉非治疗过程中最常见的不良事件是头痛(3.7%)和背痛(3.1%)。 该实验显示他达拉非对于Q(max)和残余尿无明显改善[18]。 他达拉非对于LUTS 症状的改善是直接作用，还是通过对ED 症状的改善而间接发挥作用？ 一项来自加拿大的研究对此进行了分析，结果显示是否伴有ED 对LUTS/BPH 患者的他达拉非治疗效果无明显影响。 每日一次口服直接改善BPH 继发的尿路症状，而不考虑潜在的、通过改善ED 发挥作用，支持其对LUTS/BPH 和ED 的双重作用[19]。 在一项非随机对照的前瞻性观察性研究中，62 例患者(平均年龄62.2 岁)完成了治疗，其中85.5%的患者下尿路症状得到改善，治疗前后IPSS、IPSS-Qol、IIEF-5 评分差异有统计学意义。 他达拉非耐受性良好，不良事件轻微，停药率为1.6%，结果与随机对照临床试验相似[20]。 该实验环境更接近临床实际，作为对临床试验证据的补充。 另外，Oelke M 等人研究发现[21]， 每日一次的他达拉非5mg 治疗LUTS/BPH 的疗效在年龄＜75 岁和≥75 岁人群之间存在差异，＜75 岁组疗效显著， 老年患者伴随疾病较多，用药较多，可能会降低疗效，但是他达拉非治疗安全性可靠， 没有证据表明在老年男性的治疗过程中会增加心血管疾病等并发症的发生率。

他达拉非在伴有或不伴有ED 的LUTS/BPH 患者中是一种耐受性良好， 且有效的治疗选择， 其对LUTS/BPH 治疗的机制也有相关研究作出合理解释。在NO/cGMP 信号传导中，PDE5同工酶催化cGMP 水解， 从而调节cGMP 依赖蛋白激酶(PKGs) 的活性，PKGs 修饰的蛋白在调节细胞钙稳态中发挥作用[22]。PDE5抑制剂对平滑肌的抑制作用通过增加cGMP 浓度增强NO 的作用，进而导致钙外流和平滑肌松弛。 在下尿路，PDE5在前列腺、尿道、膀胱及其支持血管中均有表达， 在大鼠和人类前列腺增生组织中均发现PDE5表达增加，纤维肌间质可能是前列腺内PDE5抑制剂的主要靶点，前列腺增生组织中PDE5的上调可以解释其对前列腺增生治疗作用的机制，并有助于提高PDE5抑制剂治疗LUTS/BPH 的有效性，不仅仅在前列腺组织，PDE5抑制剂还可通过增强cGMP 的积累，诱导尿道以及膀胱颈部平滑肌的松弛[23]，改善下尿路症状。 下尿路支持血管中PDE5也有高水平的表达，主要位于平滑肌细胞和血管内皮细胞，自发性高血压大鼠模型（以泌尿生殖道缺血/ 缺氧为特征）显示，他达拉非增加前列腺组织氧合[24]，增加下尿路血液灌注，是PDE5抑制剂治疗LUTS 症状的可能机制。

对于单用PDE5抑制剂症状控制一般的患者加用α-受体阻滞剂是否有更好的疗效？在一篇评估PDE5抑制剂单独或联合α-受体阻滞剂治疗ED 和LUTS 的疗效的荟萃分析中[25]，7 篇涉及515 名患者的文章被纳入荟萃分析，与单独使用PDE5 抑制剂相比，联合用药组的IIEF-5、IPSS 和Qmax 值显著提高,联合使用PDE5抑制剂和α-受体阻滞剂，与PDE5抑制剂单药治疗相比，对合并ED 和LUTS 的BPH 患者可产生附加的良好效果。 α-受体阻滞剂可能增强PDE5抑制剂的疗效，这对ED 和LUTS 的治疗是有益的。

除他达拉非以外， 西地那非对于BPH 合并ED 的治疗也有较多研究，每天服用西地那非25mg 的患者在治疗8 周后，IPSS 总评分和排尿亚评分均有显著改善。同时，每天服用一次西地那非50mg，持续4 周的患者夜尿症状有明显改善， 治疗组所有患者的勃起功能也得到改善，报告的不良反应大多数比较温和，并在研究期间得到改善[26]。

三、手术治疗与LUTS/BPH 并发ED

（一）开放手术

开放前列腺切除术是治疗前列腺增生致膀胱出口梗阻的最早的外科治疗方式， 开放性手术的疗效毋庸置疑，随着经尿道微创手术的开展，开放性手术的临床应用逐渐减少，但是在一些发展中国家，开放手术由于其具有相对较短的学习曲线和可接受的低并发症发生率仍然是临床常用的有效治疗方式。 由于缺乏使用国际勃起功能评分表等有效测量工具进行的前瞻性研究，因此对术后勃起功能障碍发生率的了解较少。 有研究显示开放性手术ED 发生率为11.25%[27]， 理论上经膀胱和经耻骨手术入路对术后ED 发生率的影响是不同的，1994 年J D McConnell 等报道的一项指南中开放前列腺切除术后报道的ED 发生率为16.25%(经耻骨后)和17.7%(经膀胱)，但是这些研究缺乏对照。

（二）经尿道前列腺电切术

经尿道前列腺电切术(TURP)作为治疗良性前列腺增生症的金标准， 其对ED 的影响是一个有争议的问题。 在意大利的一项研究中[28]， 对264 名因BPH 行TURP 治疗的病例进行回顾，在109 例TURP 术前勃起功能良好的患者中，5.8%的患者在TURP 术后勃起功能恶化； 在136 例TURP 术前轻度/ 中度ED 患者中，3.7%的患者报告TURP 术后勃起功能恶化，16.2%的患者TURP 术后勃起功能好转，9.5%的患者术后无性生活，在TURP 治疗后，3.7%的病例出现重度ED，综合分析显示术后ED 的变化和TURP 没有相关性。 然而Jaidane 等人的研究得出了不同的结果， 该研究通过与浅表膀胱肿瘤经尿道膀胱肿瘤电切手术对照， 发现TURP 改善了有严重尿路症状的BHP 患者的勃起功能， 即使在发生包膜穿孔的情况下也能观察到勃起功能的改善[29]。

TURP 术后ED 的可能机制之一是直接热损伤导致的海绵体神经损伤，海绵体动脉纤维化、血栓形成等[30]， 射精失败或尿道括约肌功能不全引起的心理变化[31]，另一种可能的机制与导尿时间的长短有关，有报道称导尿是男性副性腺感染(MAGI)发病的危险因素，MAGI 与多种形式的性功能障碍(ED、早泄、性欲下降)有关[32]。 同时糖尿病和前列腺包膜穿孔是TURP 术后ED 的危险因素[33]。 不同研究显示TURP 后ED 发生率差异较大，可能是由于ED 的评估方法不同、性功能障碍缺乏标准定义、 未使用有效问卷、 术后随访时间不同，需要足够的术后观察时间(至少3 个月)，才能使暂时性ED 有机会消失。此外由于影响TURP 后ED 的因素较多，应充分考虑患者自身因素如糖尿病、术后焦虑以及术中操作等，才能更加准确评估术后发生ED 的情况。

单极和双极前列腺电切术对勃起功能影响无差异。 双极TURP 是一种安全有效的手术方法，与传统单极TURP 相比，其手术时间明显缩短，血清钠水平降低幅度较小，疗效相似，单双极组IIEF 评分的变化相似[34]。

（三）激光手术

Placer J 等人的回顾性研究发现[35]，钬激光前列腺摘除术(HoLEP)后，绝大多数患者术后勃起功能无明显变化， 但术前无ED 的患者出现了勃起功能的恶化，并且具有统计学意义。P Capogrosso 等分析了135 例平均随访时间为12 年的HoLEP 患者[36]，该研究指出HoLEP可能与长期术后勃起功能下降有关，相反严重的LUTS患者，HoLEP 术后其勃起功能可能会得到显著改善，当然还需要在更大的人群中进行更多的前瞻性研究来证实这些结果。

光选择性前列腺汽化(PVP)是经尿道前列腺电切术的微创替代方法，也是激光手术的一种，Kumar 等人进行了一项前瞻性研究， 以评估PVP 对BPH 继发LUTS 患者勃起功能的短期影响。在术前勃起功能正常的患者中，随访1 年之后发现，PVP 可导致勃起功能显著下降， 然而在术前即患有ED 的患者，PVP 并没有显著降低其勃起功能[37]。

（四）其它微创治疗

前列腺动脉栓塞术(PAE)是治疗LUTS/BPH 的一种新的微创治疗方法，据报道PAE 后，IIEF-5 评定的勃起功能显著提高3.4 分[38]，但是相关研究对术后ED 的评估还是较少，仍需更多的高质量研究来验证。 前列腺尿道悬吊术（PUL）也是前列腺增生微创治疗的的一种，通过植入微型尿道悬吊装置， 扩展尿道进而改善排尿症状；Rezum 水蒸气疗法是利用使用水蒸气作为热能的一种微创疗法，研究显示，这些微创治疗手段对勃起功能也有一定的保护作用[39]。

四、总结与展望

他达拉非等PDE5-Is 对LUTS/BPH 治疗作用的发现对于LUTS/BPH 合并ED 的患者来说具有重要意义， 他达拉非可作为LUTS/BPH 合并ED 患者的首选治疗， 同时对于LUTS 症状严重的患者还可加用α-受体阻滞剂联合治疗取得更佳疗效， 对于需要手术治疗的LUTS/BPH 合并ED 的患者， 各项常用手术方式如TURP， 激光手术等对勃起功能的影响并不十分明确，因此可根据患者自身情况及术者临床经验选用适当的手术方式，加强患者围术期的管理，提高术者的手术熟练程度，以期最大限度的保护患者勃起功能。 新兴的微创手术由于其创伤更小，且疗效较好，越来越受到临床医生的重视， 据目前研究来看其对勃起功能具有一定的保护作用，但是相关研究对勃起功能关注仍然不够，仍需更多的证据加以补充。 LUTS/BPH 患者有疾病进展风险并伴有ED 的病人，5α- 还原酶抑制剂合并PDE5-Is 相对于单用5α- 还原酶抑制剂对于患者LUTS症状和勃起功能的改善以及疾病进展的控制是否更有优势，还需要更多高质量的研究进一步评估。