他莫昔芬预防乳腺癌超药品说明书用药分析*

尹 茜，于 磊，徐

（四川大学华西医院药剂科，四川 成都 610041）

全球范围内，新发女性肿瘤中乳腺癌占25%，死亡率在女性肿瘤中位列第一[1]。我国女性肿瘤中乳腺癌占15%，同时，该疾病也是女性肿瘤患者45 岁前死亡的首位原因。他莫昔芬是非甾体类抗雌激素药物，其结构与雌激素类似，在体内主要通过与乳腺和子宫的胞浆内雌激素受体结合而拮抗内源性雌激素。他莫昔芬获批的适应证主要为治疗雌激素受体阳性的乳腺癌，部分厂家还获批了不排卵性不孕症的适应证，但目前国内尚未批准用于预防乳腺癌和治疗良性乳腺疾病相关适应证的治疗。美国食品和药物管理局（FDA）于1998 年批准他莫昔芬用于有高危因素和导管原位癌的女性，以预防乳腺癌。国内目前暂无药物批准用于该类预防。本研究中分析了他莫昔芬超适应证试用于预防乳腺癌的可行性。现报道如下。

1 有效性

美国国家乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）P-01 研究[2]纳入了最早进行的1 项预防乳腺癌的大型随机对照研究，共纳入13 388 例女性（包括3 类人群，即年龄≥60 岁；年龄35 ～59 岁，Gail 模型计算乳腺癌风险≥1.66%；有小叶原位癌病史。随机分为他莫昔芬（20 mg）组和安慰剂组。随访5 年，主要终点是有高危因素的女性乳腺癌发病率，次要终点是缺血性心脏病、骨折、子宫内膜癌、肺栓塞、深静脉血栓、脑梗死、白内障等的发生。结果显示，他莫昔芬可降低浸润性乳腺癌49%的风险；进一步按年龄分层，小于49 岁亚组降低了44%，50 ～59 岁亚组降低了51%，不小于60 岁亚组降低了55%；从乳腺癌类型来看，他莫昔芬降低了雌激素受体阳性乳腺癌69%的发生风险，但不能降低雌激素受体阴性乳腺癌的发生风险；不良反应方面，他莫昔芬没有减少缺血性心脏病的发病率，但减少了骨质疏松相关病理性骨折的发生。他莫昔芬组子宫内膜癌的发生率增加，发生年龄为50 岁及以上，且多为Ⅰ期，未发生子宫内膜癌导致的死亡；未发现肝癌、结直肠癌、卵巢癌等肿瘤发生率增加，但中风、肺栓塞、深静脉血栓发生率更高。随访7 年[3]的结果进一步支持了上述结论。

多项大型随机对照试验均尝试在健康女性人群中筛选出目标预防人群，结果表明，年龄、使用Gail 模型进行估算、有乳腺癌家族史等是较明确的高危因素。他莫昔芬在预防乳腺癌方面疗效确切，并在预防用药阶段结束后，仍显示出明显优于安慰剂组的预防效果。需要注意的是，长期使用他莫昔芬可能会引起不良反应，FDA 在其药品说明书中也进行了黑框警告。

2 安全性

与乳腺癌的治疗不同，预防是更积极主动的选择，对安全性的要求也更严格。已有相关报告，继发肿瘤发生率低，但与他莫昔芬用药关系尚不明确。女性在围绝经期既是乳腺癌的高危时段，也是预防骨质疏松的关键阶段，选择性雌激素受体调节剂（SERMs）能帮助绝经后妇女保持骨量，对于骨质疏松高危人群具有重要意义。安全性方面，主要包括药源性血栓、肺栓塞等的防治。

1）血栓相关事件

皇家马斯登试验[4-5]和NSABP P-01 研究[2]均显示，他莫昔芬会升高血栓事件的发生率。后一研究排除了使用激素替代治疗的女性，前一研究允许患者选用最小剂量的激素替代治疗。后一研究中，他莫昔芬组与安慰剂组子宫内膜癌发生率无显著差异。IBIS-I 试验[6-7]通过长期随访发现，虽然他莫昔芬会增加深静脉血栓和肺栓塞风险，但停药后，他莫昔芬组和安慰剂组的血栓事件发生率无显著差异。

2）低剂量他莫昔芬

DE LIMA 等[8]纳入了56 例诊断为乳腺纤维腺瘤的绝经前女性，分为空白对照组和他莫昔芬5 mg 组、10 mg 组、20 mg 组，给药50 d 后进行切除活检。结果各组患者雌激素受体、孕激素受体、Ki-67 等指标均有显著差异，表明较低剂量的他莫昔芬可在保乳预防腺癌的情况下，减少相关副作用。

一项针对进行绝经后激素替代治疗的女性的多中心Ⅲ期临床HOT 试验中[9]，共纳入1 884 例女性，随机分为他莫昔芬（5 mg）组和安慰剂组，用药5 年。绝经后女性选用激素替代疗法能缓解更年期不适症状，但可能增加乳腺癌的风险；而他莫昔芬能降低乳腺癌的风险，却可导致潮热等更年期症状的不良反应。这项研究显示，联合低剂量他莫昔芬与激素替代治疗，能减少单用药的不良反应。该项研究平均随访了6.2 年，安慰剂组乳腺癌24 例，他莫昔芬组19 例[ RR=0.80，95% CI（0.44，1.46）]。主要结局指标无显著差异，但对luminal A 型乳腺癌亚组和激素替代治疗小于5 年亚组患者，他莫昔芬效果更好。严重不良反应方面，安慰剂组和他莫昔芬组发生率无显著差异。

在他莫昔芬5 mg/d 给药3 年的TAM-01 试验[10]中，纳入了500 例不大于75 岁的女性，平均随访5.1 年，他莫昔芬组发生肿瘤事件14 例，安慰剂组28 例。他莫昔芬组对侧乳腺事件3 例，安慰剂组12 例[ HR=0.25，95% CI（0.07，0.88），P=0.02]；他莫昔芬组每日潮热多于安慰剂组（P=0.03）；他莫昔芬组发生严重不良事件12 例，包括深静脉血栓1 例和Ⅰ期子宫内膜癌1 例，安慰剂组发生严重不良事件16 例，包括肺栓塞1 例。

3 经济学研究

1 项日本药物经济学研究中对比了雷洛昔芬和他莫昔芬用于预防乳腺癌的成本效益[11]。研究采用马尔可夫模型，纳入NSABP P-01 和P-02 试验结果和健康保险系统中的关键成本，结果显示，雷洛昔芬和他莫昔芬均有成本效益，尤其是有非典型增生、小叶原位癌或5 年乳腺癌风险预测≥5.01%的年轻女性；若5 年乳腺癌风险预测＜5.00%，则成本效益欠佳。

另一项加拿大的经济学研究中也采用了马尔可夫模型对NSABP P-01 试验数据和加拿大当地医保数据进行分析[12]，结果显示，多预测5 年乳腺癌总风险为1.67%时，不论是否使用他莫昔芬，预测的总死亡率几乎无差异。除雌激素受体阴性乳腺癌的影响，他莫昔芬适用于5 年乳腺癌风险≥2.10%的情况，尤其是保留了子宫的女性。药物售价与预防用药的经济性密切相关，结合他莫昔芬在加拿大的售价，5 年乳腺癌风险＞4.00%时他莫昔芬适用。

4 指南中推荐意见

美国临床肿瘤协会（ASCO）在2009 年第1 次发布了乳腺癌药物预防指南[13]，指出他莫昔芬可用于高危乳腺癌风险的女性预防用药，尤其适用于无子宫女性。2013 年再次更新指南[14]，强调乳腺癌风险＞1.66%或有小叶原位癌的35 岁以上女性，应考虑使用他莫昔芬预防浸润性乳腺癌，尤其是激素受体阳性的乳腺癌，每日用药20 mg，持续5 年。同时，指南也明确要求，既往有深静脉血栓、肺栓塞、脑卒中的患者不推荐使用他莫昔芬预防乳腺癌，他莫昔芬不适合与激素替代治疗联用，也不适合用于妊娠期和哺乳期女性。

2013 年11 月，美国预防服务工作组发布了1 份降低女性原发性乳腺癌风险的药物指南。他莫昔芬和雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂，可降低雌激素受体阳性乳腺癌的风险，并已被FDA 批准用于该适应证。2 种药物的缺点是均不能降低雌激素受体阴性乳腺癌发生率或全因死亡率。该工作组的结论是，绝经后妇女患乳腺癌的5 年风险估计为3.00%或更高时，使用药物预防乳腺癌是有益的，并建议临床医师与患者充分讨论预防用药的可行性，保障患者的知情权[15]。

NCCN 降低乳腺癌风险的指南（2019 年版）[16]提到，对于携带有BRCA1/2 突变的女性或接受过胸部放射治疗的患者，他莫昔芬也可能有一定的降低乳腺癌风险的效果，但研究多为回顾性研究。对有高危因素的女性，分为绝经前后来考虑，绝经前推荐使用，绝经后需结合年龄、是否保留子宫和其他基础疾病来决定。

5 讨论

他莫昔芬对雌激素受体阴性的乳腺癌没有预防作用，而激素受体阳性的乳腺癌在所有乳腺癌中占50% ～70%。绝经前的女性只能选择他莫昔芬，绝经后有更多药物备选。他莫昔芬可能加重更年期症状、导致血栓事件和子宫内膜癌等，是导致患者不愿选药或用药依从性差的主要原因。长期用药的患者，需定期随访，包括基本的妇科检查，以便及时发现子宫内膜变化。各项试验预防用药的方案基本一致，但确定高危人群的方式和预防用药疗程尚无统一标准。临床医师对乳腺癌预防的重视程度远不及乳腺癌筛查，医患沟通欠全面，故还应对患者进行乳腺癌风险评估，确保有乳腺癌高危风险的女性对自己选择的后果知情。

Gail 模型是首个也是最常用的乳腺癌风险筛查模型，用于评估5 年内及终身发病率，模型纳入的危险因素包括年龄、乳腺良性病活检次数、乳腺癌一级亲属人数、初潮年龄、首次妊娠年龄、种族等，计算出发病风险≥1.67%者是高危人群。该模型是通过流行病学研究建立起来的，原始数据不包括亚裔人群。有研究表明，应用Gail 模型评估亚洲女性的乳腺癌风险，结果会被高估，故在我国使用受限。目前有研究针对亚洲人群，在Gail模型的基础上增减一些高危因素进行评估，获得了更理想的区分度[17]。但我国的研究不多，样本量也不够大，如何评估出高危人群，在国内应用预防乳腺癌的药物，仍需进一步研究来验证。

预防相关临床研究持续时间特别长，只有通过长期随访才能确定药物的安全性和有效性。尽管国外他莫昔芬多年前即可用于高危人群预防乳腺癌，但至今国内应用于临床的情况仍非常少。究其原因，一方面是超药品说明书用药本身的管控，另一方面是他莫昔芬的安全性确实令人担忧，故近几年研究方向更倾向于既保证有效性，又通过减量或缩短疗程来提高安全性。他莫昔芬在中国人群中的预防价值尚需更多高质量临床研究证实，进而推动获批预防乳腺癌的适应证，让更多患者获益。