左金丸现代药理研究进展

管懋莹,徐蔚杰，李和根*

(1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032； 2.上海中医药大学龙华临床医学院，上海 200032)

左金丸由金元时期著名医家朱丹溪创制，其方药精良，以黄连、吴茱萸按6：1的特殊比例配伍而成。朱丹溪强调“凡火盛者，不可骤用凉药，必兼温散”[1]，故以苦寒之黄连清泻君相之火，辛温之吴茱萸温中调气佐制，辛开苦降、寒热并用，共奏清泻肝火、降逆止呕之功，主治胁肋疼痛，嘈杂吞酸，呕吐口苦，舌质红、苔黄，脉弦数等属肝火犯胃证。然现代药理学研究发现，左金丸并非局限于古方“治肝火”之功效，其有效成分具有多种药理作用，临床应用广泛，现将左金丸成分及药理作用总结如下。

1 左金丸主要成分

①生物碱：包括左金总生物碱，小檗碱、黄连碱、巴马丁、甲基黄连碱、药根碱，表小檗碱、吴茱萸碱、吴茱萸次碱、非洲防己碱及喹诺酮生物碱等，由此可见，黄连和吴茱萸生物碱之和便构成了左金丸生物碱。②挥发油：吴茱萸烯、吴茱萸内酯醇、柠檬苦素、黄柏内酯；③氨基酸：天门冬氨酸、色氨酸、苏氨酸、丝氨酸、胱氨酸等；④有机酸：阿魏酸、氯原酸、脂肪酸；⑤黄酮类：黄柏酮；⑥甾体和微量元素[2-3]。

2 药理作用

2.1 抗溃疡及抑制胃酸分泌作用

溃疡是机体对各种应激性刺激的防御反应，是由胃黏膜保护因子与攻击因子平衡失调所致，与中枢神经、内分泌和免疫系统等密切相关[4]。早在20世纪初Schwartz就曾提出“无酸即无溃疡”之说，认为胃酸是损伤胃黏膜的主要攻击因子。张红梅等[5]通过与雷尼替丁对照研究发现左金丸能通过抑制内、外源性胃泌素的泌酸，提高胃液酸碱度(pH),从而减少溃疡发生率。尹抗抗等[6]发现左金丸浓煎剂能显著抑制胃酸分泌，减少胃黏膜刺激；同时能促进对胃黏膜具有保护作用的内源性前列腺素E2释放，以增强胃黏膜防御功能。刘晓伟等[7]实验证明左金丸除降低血浆促肾上腺皮质激素(ACTH)水平，抑制分泌胃酸，减少溃疡的攻击因素外，还能通过抑制血浆皮质醇(CORT)分泌来达到更新其促进胃黏膜的表面细胞，提高对胃黏膜屏障的保护能力，从神经-内分泌途径恢复胃黏膜攻击与防御因子间平衡，从而减轻胃黏膜损伤。林科名等[8]按照原方比例配制的左金丸总生物碱可以降低大鼠溃疡指数(UI,Ulcer Index)，有效预防溃疡发生；通过抑制炎性因子表达降低胃黏膜组织TNF-α的含量，减轻黏膜损伤，提高愈合质量。此外，有研究发现左金丸对肠黏膜保护作用也与抑制核因子κB信号通路调节炎症细胞因子相关[9]。

2.2 中枢调节作用

应激性胃溃疡(SU,Stress Ulcer)是危急重症的常见并发症，神经内分泌的病理生理学改变对其发生发展具有重要意义。张红梅等[5]观察左金丸对SU的预防作用，并研究与HPA间的关系及对中枢调节的作用机制，发现通过抑制下丘脑室旁核内的c-fos蛋白激活、启动因子CRH表达、HPA轴水平，直接向下调节应激反应强度,共同发挥调节中枢系统的作用，减少溃疡发生率。有研究[8]发现通过降低多种神经递质浓度，尤其是单胺类神经递质水平，如降低去甲肾上腺素(NE)浓度，以减少溃疡的活化形成；降低5-羟色胺(5-HT)浓度，抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)的激活；降低多巴胺(DA)浓度，调节胃肠生理功能等[10]，从多途径、多靶点发挥中枢应激调节作用，对SU起到防治作用。

2.3 抗幽门螺旋杆菌作用

我国是幽门螺旋杆菌(HP,Helicobacter Pylori)高感染率国家，HP既是慢性活动性胃炎的病原菌、消化性溃疡和胃黏膜相关淋巴瘤的重要致病因子，也是导致胃癌的直接病因之一。左金丸中黄连主要成分小檗碱和黄连碱在体外抑制HP试验中具有较显著的抗HP作用，且作用优于氨苄青霉素；芸香科植物吴茱萸所含的喹诺酮生物碱具有明显抗HP活性，临床运用左金丸治疗HP感染取得了优于西药呋喃唑酮的效果[11]。吴玉梅等[12]通过体外抗菌研究观察黄连和吴茱萸不同有效成分比例,发现6∶1比例配伍组抗菌效果最佳，其中黄连比重与抗菌作用呈正相关，同时通过观察不同药物抑菌圈直径大小发现，黄连与吴茱萸合提物抑菌效果优于阿莫西林及枸橼酸铋钾。

2.4 镇痛作用

疼痛是溃疡的主要症状之一，而左金丸治疗溃疡是一个标本兼治的过程。周修森等[13]实验证明经过现代制药技术精制而成的左金丸总生物碱(ZJPTA)具有明显改善和显著抑制疼痛模型的作用,且与左金丸的药理作用在一定程度上相似，提示生物碱类成分可能是左金丸药理效应的物质基础。另有研究[14]用相同剂量左金丸连续给小鼠进行灌胃，通过热板法发现镇痛阈值提高,通过扭体法观察到左金丸对0.5%醋酸引起的扭体反应有抑制作用，说明左金丸能够提高小鼠对疼痛的耐受性。侯敏娜[15]等通过整合药理学平台分析发现,反左金丸(黄连：吴茱萸为1∶6)活性成分在神经、免疫、内分泌系统、信号转导及癌症等多方面通过多靶点、多通路发挥其镇痛作用，对于癌痛和炎症痛作用较广泛，对于治疗白血病、糖尿病并发症、心肌梗塞、偏头痛等疾病引起的疼痛也均有一定的临床意义。

2.5 抑菌及抗炎作用

张颖等[16]试验显示左金丸具有广泛的抗菌作用，其中对金黄色葡萄球菌、霍乱弧菌、乙型链球菌的抑制作用较强，而对大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌呈中度敏感，其中黄连能使人体肝脏网状内皮系统以及白细胞的吞噬能力得到增强，并影响细菌的代谢来抑制丙酮酸氧化过程达到杀菌和抑菌作用。吴茱萸除了通过发挥抗菌作用，使HP黏附能力丧失外，还能抑制炎症介质的释放，从而减轻胃肠道积气[17-18]。有研究[14]用左金丸给大鼠进行连续灌胃，6 d后发现左金丸能有效抑制棉球肉芽组织增生。其中吴茱萸碱能直接减少炎性介质前列腺素E(PGE,Prostaglandin E)的合成，也能通过抑制环氧合酶2(COX-2)的活性或花生四烯酸释放抗炎作用。吴茱萸碱通过抑制NF-κBp65蛋白表达和抑制TNF-α表达，保护肠黏膜，减轻急性放射性肠炎损伤[19]。以上研究表明左金丸能通过抑制细菌和调节炎症介质达到抗炎的效果，缓解腹痛腹泻等症状。

2.6 对胃肠运动的影响

李茹柳等[20]研究4 g/kg和6 g/kg左金丸剂量能显著抑制小鼠胃排空(P<0.05)，2 g/kg、4 g/kg和6 g/kg剂量显著抑制小鼠小肠推进(P<0.01)；与阿托品2.5 mg/kg剂量抑制作用相似的左金丸剂量是2 g/kg，加入木香此作用减轻，该结果与左金丸加入疏肝理气类中药后能够促进胃排空时间的结论一致。华晓东等[21]实验表明，左金丸能通过对抗胆碱能神经功能的亢进延迟动物胃排空，缓解平滑肌痉挛，抑制胃肠运动。同时发现其抑制作用集中于对抗肠管的异常运动,但对正常肠蠕动影响不大。可见左金丸能调节和治疗胃肠道运动亢进所导致的胃肠功能紊乱。

2.7 抗肿瘤作用

2.7.1 抗胃肠道肿瘤

常金荣[22]阐释了加味左金丸防治胃肠癌的药理作用，是由于肿瘤发生发展和衰老机制与端粒酶的活化密切相关，吴茱萸碱和小檗碱能够通过降低端粒酶逆转录酶hTERTmRNA的表达，间接达到抑制HT29细胞端粒酶的活性；同时发现两种成分可通过诱导细胞凋亡抑制大肠癌HT29细胞的生长，且呈剂量和时间依赖效应关系；证明小檗碱能使胃癌细胞BGC823、MGC803等的增殖明显受到抑制，也使集落形成率、细胞分裂指数及软琼脂集落的形成能力降低，并能促进细胞分化，降低肿瘤转移的几率，并抑制ras和e-erbB2的基因表达。加味左金丸能降低MNNG诱发大鼠胃及十二指肠癌的发生，并减轻病理损伤。殷欢莉等[23]研究发现左金丸可通过降低细胞膜和线粒体内跨膜电位，下调Bax/Bcl-2比率诱导胃癌细胞凋亡，且黄连与吴茱萸发挥着协同效应的抑制作用，强于单味黄连和吴茱萸。反左金丸水提物对胃癌细胞SGC7901具有抑制增殖和诱导凋亡两方面的效应。在抑制SGC-7901细胞的增殖方面左金丸强于反左金丸，具有更明显的凋亡特征。

2.7.2 抗肺癌

戚笑笑[24]研究左金丸、反左金丸和复方酒浸液(反左金丸加肉桂和商陆)体外细胞实验显示，三方抑制A549肺癌细胞增殖均呈剂量相关性，均具有抑制细胞迁移的作用，相同剂量的反左金丸和加味复方对肿瘤细胞的迁移有更好的抑制效果，对肿瘤细胞饥饿状态下的自噬有明显的抑制作用。体内实验证明反左金丸和复方水煎液可明显改善Lewis肺癌转移小鼠的生存状态，使自主活动次数增加，减少肺癌转移机会，减少肺部结节数量以及降低肺脏指数和减少肺癌发生率，维持体温恒定，增强免疫能力，提高生存率，降低肺癌转移小鼠血清中APT、AFu、GP-73、MDA和LDH水平，提高超氧化物歧化酶(SOD,Superoxide dismutase)含量，使荷瘤小鼠生存周期延长。

2.7.3 抗肿瘤机制

汤庆丰等[25]报道左金丸醇提物能显著增强HP感染的人胃癌细胞中增殖凋亡相关蛋白Bax和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP,Poly ADP ribose polymerase)的表达，且凋亡率呈剂量依赖性增加。罗培灿等[26]研究显示，山梨醇脱氢酶(SDH,Sorbitol dehydrogenase)和三磷酸腺苷(ATP,Adenosine triphosphate)酶活性在模型鼠大肠癌启动时均有阶段性升高，或许与肿瘤启动时炎症引起的发热有关，同时发现由于黄连的抗炎作用使左金丸和反左金丸对该升高的SDH和ATP酶活性具有抑制作用。多数研究显示结直肠癌发展的早期可出现MAPK信号通路的失调，在肿瘤侵袭和转移的过程中MAPK通路都有所涉及。胡丽娟[27]研究表明加味左金丸(左金丸加青黛)通过抑制信号通路相关的表达来达到抑制人大肠癌稞鼠移植瘤的增殖，从而延缓肿瘤生长。张金华等[28]研究表明左金丸主要是通过诱导凋亡、抑制增殖和侵袭转移、耐药逆转等四个方面发挥抗肿瘤的效应。

2.8 降血压作用

黄连中的小檗碱可通过竞争性阻断血管平滑肌上α受体, 降低外周阻力；吴茱萸中消旋去甲乌药碱、脱氧肾上腺素等成分可通过兴奋β受体、合成前列腺素、扩张外周血管，两个单味药均具降压作用[17,29]。白庆云[30]通过对比观察尼莫地平、左金丸干预自发性高血压大鼠(SHR)4h后疗效无显著差异(P>0.05)，证实了左金丸的降压作用。相关网络药理学研究[31]发现左金丸可能通过作用于CHRM5、ADRA1B、HTR2A等靶点,调控cGMP-PKG、钙离子、血管平滑肌收缩等信号通路,发挥调节血压作用。

2.9 抗抑郁作用

王强松等[32]首次研究体外动物的抗抑郁机制。通过绝望模型悬尾实验和游泳实验，5-羟色胺酸甩头实验以及利血平拮抗实验等首次报道左金丸抗抑郁作用。实验结果表明5 mg/kg、20 mg/kg左金丸能明显缩短小鼠悬尾的不动时间，5 mg/kg，10 mg/kg左金丸能缩短强迫游泳不动时间。有显著逆转利血平引起小鼠体温下降的作用，5 mg/kg、10 mg/kg左金丸能显著增强5-HTP诱导小鼠甩头行为。并表明左金丸通过调节5-HT能神经元的活性起到抗抑郁作用。

3 总结与展望

左金丸为肝胃同治的代表方剂，具清肝泻火之功。现代药理研究发现左金丸具有多活性成分、多作用靶点以及多维作用机制的特点[33-34]。其化学成分包含生物碱、挥发油、氨基酸、有机酸、黄酮、甾体和微量元素等多种成分，其中生物碱发挥着主要治疗作用。左金丸通过抗溃疡及抑制胃酸分泌、抗HP、中枢调节、镇痛、抑菌及抗炎、调节胃肠运动等途径发挥其治疗作用。虽然左金丸治疗消化系统疾病疗效确切，但在其他方面仍有广阔的研究空间。

纵观近年研究成果，左金丸在抗肿瘤、抗抑郁、治疗心血管及神经系统疾病等方面均取得一定进展，为左金丸治疗的作用机制和临床疗效的进一步验证找到了有效途径。在抗肿瘤作用机制方面虽已有相关研究，有待进一步的临床研究及推广运用。方中两单味药虽均具有明确的降压作用，但左金丸复方在降血压方面的研究甚少，有待更进一步的复方药效物质基础分析和分子机制研究。

中医学五行学说理论认为肝属木，与情志密切相关，左金丸为抑木扶土代表方，方中吴茱萸为佐使药，入肝经，辛散而疏肝解郁，并引黄连入肝经，清肝火，泄胃火，可见左金丸抗抑郁的现代研究与传统中医理论不谋而合，为左金丸治疗抑郁症的深入研究提供了参考方向。“方之精，变也”，左金丸之精髓除方药选用精当外，还有其特殊的配伍比例。黄连、吴茱萸不同配伍比例在治疗其他各类疾病中发挥的最佳效力是否仍然是6:1，有待更进一步的针对性研究以提高中医药治疗的精准度。

现代药理研究已成为现代中医方剂研究中的重要组成部分。参考古籍原文，基于中医理论，继承前辈经验，结合临床实际，深入现代药理研究，才能真正做到继承创新，推动中医药现代化发展。因此有必要继续加强对左金丸更加深入的药理研究，以期扩大其临床应用范围，惠及更多患者。