薄型子宫内膜不孕症的中西医研究进展※

张相杰 徐丁洁 刘淑君 廉印玲 田早慧 王凯鑫

(华北理工大学中医学院2018级硕士研究生，河北 唐山 063200)

薄型子宫内膜指卵泡发育成熟(直径≥18 mm)时或人绒毛膜促性腺激素(HCG)注射日，子宫内膜厚度≤7 mm，低于能够获得妊娠的厚度值。随着冻融胚胎移植术的不断发展，虽然不孕症得到了有效解决，但成功率却不高，究其原因，与子宫内膜接受胚胎的能力有关，而子宫内膜偏薄是不孕症的重要原因。中医方面，薄型子宫内膜病机复杂，以肾虚为根本，肝郁、脾虚、血瘀相互交错，治疗上以补肾温肾、健脾疏肝、活血化瘀为主，也有针灸、针药结合法。西医方面，其主要病因与反复的宫腔操作、雌孕激素等药物使用不当、黄体功能不足、先天子宫内膜血管缺陷等因素有关，治疗上多以口服雌激素修复子宫内膜、增加内膜血供、宫腔灌注、自体干细胞移植、内膜微创刺激等方法治疗。目前，多数学者采用中西结合论治，颇见成效。现对薄型子宫内膜不孕症的中西医研究进展综述如下。

1 薄型子宫内膜对不孕的影响

胚胎的成功种植，除了优质的胚胎质量，子宫内环境尤其是内膜厚度尤为重要，与胚胎是否成功着床密切相关。子宫内膜的主要功能是为胚泡着床提供黏附的场所和营养来源，过薄的子宫内膜可能使得胚泡无法黏附且无法提供足够的营养，最终导致胚胎着床失败。Al-Ghamdit等[1]认为，8～12 mm的厚度是较适合妊娠的平均子宫内膜厚度，若种植期子宫内膜厚度<8 mm，其子宫内膜容受性明显下降，如果种植期内膜厚度<6 mm，妊娠的可能性急剧下降，内膜越薄，妊娠的可能越小。

2 薄型子宫内膜的中医病因病机

中医学没有关于“薄型子宫内膜”的记载，据其临床表现，可归属于“月经过少”“不孕症”范畴。其病因病机错综复杂，因女性以血为用，气血生化之源依附后天之本脾脏，血之所藏依赖体阴用阳之肝脏，故女性的经带胎产与肝、脾密切相关。肝肾同源，肝气郁结日久可致气血瘀滞，阳气不周，肾之元气不足，冲任胞宫失调，则出现月经推迟、经量少等症状。但多数医家将其归属于“肾虚”范畴。《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长，二七天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以下，故有子。”肾为脏腑阴阳之本，人体元气之根，肾的先天之精和后天之精相互作用，共同促进人的生长发育与生殖。若先天禀赋不足，或过食生冷，或经期产后，遭受邪气客于胞宫，导致肾精不足，气血运行乏力，经血亏虚，肾中阳气不足，冲任气血瘀结阻滞，内膜失去濡养，则偏薄不长。故薄型子宫内膜的发生与肾虚、脾虚、肝郁、血瘀等因素有关。

3 薄型子宫内膜的西医病因

3.1 宫腔反复操作 如清宫术、诊断性刮宫、子宫内膜消融术、子宫内膜息肉电切术等，术后子宫内膜基底层粘连受损，内膜血供受到阻碍。Chen Y等[2]通过电镜观察发现，机械受损的子宫内膜与内膜细胞线粒体处于长期异常缺氧状态，局部微血管坏死，细胞增殖也受到限制，影响内膜生长，导致内膜变薄。

3.2 避孕药应用不当 长期应用避孕药也是导致子宫内膜薄的重要原因。曾尚云等[3]认为，避孕药可以调节女性下丘脑—垂体—卵巢轴，且抑制垂体释放促性腺激素的作用非常明显。长期服用避孕药物者，雌激素受体与雌激素结合率降低，影响子宫内膜周期性生长转化，抑制子宫内膜增生，长期处于发育受限的子宫内膜不利于胚胎正常着床发育。

3.3 过度促排卵 Ibrahim MI等[4]研究发现，抗性激素药物对雌激素有较强的拮抗作用，过量应用氯米芬，可干扰和阻断内源性雌激素，使分泌期内膜腺体发育受限，不利于内膜增殖，导致增生期的子宫内膜变薄。

3.4 黄体功能不足 排卵后，卵泡颗粒细胞和卵泡内膜细胞向卵泡壁侵入，周围以结缔组织包围，形成黄体。黄体的主要功能是分泌雌孕激素及促进雌孕激素受体的表达，主要作用为参与分泌期的子宫内膜变化[5]。若黄体功能不足，内膜增生受限，达不到正常厚度。

3.5 子宫内膜血管缺陷 子宫内膜厚度和内膜血管紧密相关，影响内膜血管的蛋白主要有血管内皮生长因子(VEGF)，其可以诱导新血管的生成[6]。在内膜的周期性自我修复变化中，若子宫内膜血管发育不良，没有新生血管改善组织局部血流灌注，提供氧气和活性营养物质，直接影响内膜生长，进而影响妊娠[7]。

4 中医治疗

4.1 补肾活血法 肾虚血瘀是薄型子宫内膜的病机之一，实为为本虚夹瘀之证，治疗以补肾活血为主。尹晓丹等[8]观察补肾活血方(药物组成：熟地黄、菟丝子、桑寄生、覆盆子、续断、牛膝、当归、丹参、泽兰、川芎、益母草、鸡血藤、红花)对薄型子宫内膜干细胞的影响，结果发现补肾活血方能提高内膜干细胞的活性，从分子水平上证明补肾活血方对激活Wnt/β-catenin信号通路，增加CD34、CD117、Oct4基因和乳腺癌耐药蛋白(ABCG2)的表达有重要作用。王娇剑等[9]应用补肾活血方(药物组成：菟丝子、巴戟天、黄精、淫羊藿、紫石英、丹参、鸡血藤)治疗薄型子宫内膜患者42例，与口服戊酸雌二醇治疗42例对照。结果：2组内膜转化日的子宫内膜厚度、A型子宫内膜形态和雌孕激素水平均有改善，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，但试验组妊娠率高于对照组(P<0.05)。董盼攀等[10]采用补肾活血方(药物组成：熟地黄、山药、山茱萸、茯苓、泽泻、牡丹皮、仙茅、淫羊藿、黄精、丹参、赤芍、当归、川芎)治疗薄型子宫内膜不孕症患者30例，与戊酸雌二醇联合阿司匹林口服治疗30例对照。结果：2组治疗后子宫内膜厚度、子宫内膜血流均有提高(P<0.05)，观察组妊娠率高于对照组(P<0.05)。在子宫内膜厚度评估上，也并不是中药组一定优于雌激素组，宁坚娟等[11]应用补肾活血汤(药物组成：菟丝子、淫羊藿、鹿角霜、补骨脂、熟地黄、当归、丹参、三棱、赤芍、川芎、柴胡、黄芪、蛤蚧)治疗薄型子宫内膜30例，与戊酸雌二醇治疗30例对照。结果：治疗组子宫内膜厚度低于对照组(P<0.05)。综上所述，治疗薄型子宫内膜，单用补肾活血法疗效显著，但与西药组相比，是否优于西药组值得商讨。

4.2 温阳暖宫法 研究者从温肾阳的角度改善薄型子宫内膜不孕症肾阳虚患者的宫寒状态，杜冠华等[12]应用育胞养膜颗粒(药物组成：人参、白术、茯苓、炙甘草、川芎、当归、白芍、熟地黄、菟丝子、鹿角霜、花椒、杜仲、益母草、鸡血藤、紫河车)治疗肾阳虚型薄型子宫内膜患者31例，与雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装阴道上药联合阿司匹林口服治疗31例对照。结果：研究组子宫内膜厚度、成熟卵泡直径、妊娠率均高于对照组(P<0.05)。漆艳萍[13]采用补肾养精、强身壮阳法，用暖宫七味散治疗薄型子宫内膜不孕症42例，并与戊酸雌二醇治疗41例对照。结果：观察组子宫内膜厚度较对照组增加显著(P<0.05)。

4.3 疏肝理气法 肝肾同源，针对薄型子宫内膜肾虚肝郁型患者，在补肾同时要注重疏肝活络，何雅惠[14]用滋水清肝饮化裁方(药物组成：熟地黄、当归、白芍、酸枣仁、山茱萸、茯苓、山药、柴胡、栀子、牡丹皮、泽泻)治疗肾虚肝郁薄型子宫内膜患者38例，与戊酸雌二醇联合黄体酮治疗38例对照。结果：观察组中医症状评分改善明显优于对照组(P<0.05)；2组治疗后子宫内膜厚度比较差异无统计学意义(P<0.05)。

4.4 健脾祛湿法 形体肥胖，痰阻中焦，流注下焦，致胞宫气血失调，水湿壅阻冲任二脉，该证以肾虚为本，脾胃痰湿为标，治疗应以补肾调冲任、健脾化痰为主，标本兼治，使气血有所生，水湿有所化，肾气充足，可增加子宫内膜的厚度。刘星妤等[15]采用健脾补肾滋养方(药物组成：党参、白术、山药、当归、茯苓、丹参、菟丝子、仙茅、续断、杜仲、怀牛膝、甘草)治疗脾肾两虚型薄型子宫内膜不孕症，取得良好的效果。

5 针灸疗法

人体的经络是人体内运行气血的通道，经针刺得气或灸火的温热刺激作用，再通过经络腧穴的特殊交通作用，以达到防治疾病的目的。牛红萍等[16]采用温阳健脾中药(药物组成：菟丝子、黄芪、桑寄生、杜仲、续断、淫羊藿、党参、白术、茯苓、阿胶、甘草)联合太极灸神阙穴治疗复发性流产薄型子宫内膜患者30例，与口服阿司匹林治疗30例对照。结果：在卵泡成熟日或HCG注射日，治疗组子宫内膜厚度明显增加，子宫血流改善，中医症状明显改善，优于对照组(P<0.05)。杨冬梅等[17]采用针刺气海、太溪、关元、中极、子宫、三阴交、肾俞等穴联合增膜助孕方(药物组成：菟丝子、桑椹、鹿角胶、紫河车、当归、肉苁蓉、川芎、黄芪、阿胶、熟地黄)治疗肾气虚型薄型子宫内膜不孕症患者100例，对照组100例采用雌孕激素序贯疗法。结果：治疗组妊娠率高于对照组(P<0.05)。胡玉姣等[18]实验研究表明，麦粒灸薄型子宫内膜模型大鼠“肾俞”“关元”可通过上调子宫内膜中角蛋白、波形蛋白、VEGF的表达，提高白血病抑制因子(LIF)等相关因子水平，使子宫内膜生长，改善子宫内膜厚度。故针灸作为辅助疗法，与其他药物联合应用治疗薄型子宫内膜可增加疗效。

6 西医治疗方法

6.1 口服雌激素 雌激素是女性体内必不可少的性激素，子宫内膜的周期生长靠雌激素，特别在分泌期，在雌激素的支持下，上皮细胞及间质细胞增殖，使增殖期内膜的腺体增长、间质变疏松、血管数量增多，使增殖期转为分泌期期间内膜继续增厚。口服补充雌激素是临床常用方法，戊酸雌二醇片是常见的单雌激素制剂，主要作用是补充女性雌激素缺乏症[19]。

6.2 肌肉注射生长激素 生长激素与子宫内膜生长激素受体结合，促进子宫内膜标记物分子的表达，改善局部血液循环，促进子宫内膜生长，对子宫内膜的增殖、分化、代谢及胚胎的种植均起到重要作用[20]。梅德华[21]采用肌肉注射生长激素联合口服雌激素治疗薄型子宫内膜患者63例，对照组单用口服雌激素治疗63例。结果：联合组子宫内膜厚度、子宫内膜容积改善程度高于对照组(P<0.05)。

6.3 口服枸橼酸西地那非 西地那非通过抑制磷酸二酯酶活性来增加组织中环磷酸鸟苷浓度，可松弛海绵体平滑肌，增加局部组织血流，也能作用于子宫动脉平滑肌，提高子宫动脉血流速度，改善子宫内膜发育。黄好等[22]采用枸橼酸西地那非联合戊酸雌二醇治疗薄型子宫内膜患者45例，对照组45例单用戊酸雌二醇治疗。结果：治疗组较对照组卵子排出日内膜增厚、A型子宫内膜形态比例增加、卵泡直径变大、子宫容积>2 mL的例数增多、子宫动脉搏动指数(PI)、阻力指数(RI)明显改善(P<0.05)。说明雌激素联合西地那非有优越的治疗作用。

6.4 阴道放置雌激素制剂 阴道内放置雌孕激素复合制剂，通过阴道黏膜和宫颈吸收，直接作用于子宫内膜。张惠娟等[23]采用阴道放雌二醇联合口服雌二醇治疗薄型子宫内膜患者80例，对照组80例口服雌二醇。结果：治疗组患者子宫内膜厚度、妊娠率均高于对照组(P<0.05)。

6.5 宫腔灌注 宫腔灌注粒细胞集落刺激因子(G-CSF)主要应用于冻融胚胎移植术，G-CSF是一种糖蛋白，主要作用于造血细胞的增殖、分化和活化，能促进滋养层细胞增生来改善排卵期子宫内膜厚度。一项Mate分析中，谢易冉等[24]对944例薄型子宫内膜患者分析显示，在胚胎移植前行宫腔内灌注G-CSF法，可以改善子宫内膜状况，并且提高妊娠率，对薄型子宫内膜的治疗有明显优势，若宫腔灌注联合口服雌激素效果更好，有效率更高。

6.6 自体干细胞移植 在动物实验中，自体干细胞移植是通过体外分离、扩增骨髓间质干细胞，将扩增的干细胞经尾静脉移植到模型大鼠体内的一种方法，自体干细胞具有低免疫原性，可降低异体排斥反应，但治疗技术尚未成熟，目前多是在大鼠上进行研究，其作用机制可能与微小RNA-196b(miR-196b)负性调节HOXA10基因有关，可促进VEGF的表达，改善整合素avβ3蛋白水平，增加腺体数目，进而修复子宫内膜，对薄型子宫内膜可以起到治疗作用[25]。

6.7 宫腔微刺激疗法 宫腔微刺激疗法是在胚胎移植前1周，采用内膜搔刮、宫腔镜检查等机械损害的方法，刺激子宫内膜生长，通过对内膜功能层的刺激作用，促进子宫内膜从增殖期向分泌期充分转化。王哲等[26]通过回顾性分析发现，内膜微刺激组的子宫内膜厚度增加，着床率提高，早期流产率降低，较未刺激组效果改善明显。

6.8 仿生物电刺激 盆底仿生物电刺激是通过对盆底的微电流刺激改善子宫内膜厚度的一种方法，肌肉通过微电流刺激被动收缩，通过肌肉收缩提高神经的传导速度和敏感度，可重塑受损的中枢神经和周围神经的功能，还能促进血管被动收缩，改善局部血液循环。张加能等[27]通过对7个临床试验、共704名薄型子宫内膜患者Mate分析，结果表明盆底仿生物电刺激对改善子宫内膜厚度有效，可提高临床妊娠率，且副作用少；若仿生物电刺激联合中药治疗，总有效率更高，子宫内环境、妊娠率，特别对内膜血流均有明显改善。

7 中西医结合治疗

临床上，长期大量应用雌激素类药物可能会引起胃肠道不适等症状，增加乳腺癌的风险，故临床上常采用中医结合西医治疗，可缩短治疗时间，减少雌激素使用量，且相对于单用中药或单用西药效果更佳。临床常见有中药联合雌激素疗法。田颖等[28]采用补肾培元养宫汤(药物组成：黄芪、熟地黄、菟丝子、牛膝、枸杞子、当归、丹参、淫羊藿、川芎、炙甘草)联合戊酸雌二醇、黄体酮治疗围排卵期薄型子宫内膜患者40例，并与戊酸雌二醇、黄体酮治疗40例对照。结果：治疗组围排卵期子宫内膜厚度、性激素水平、A型子宫内膜形态比例均优于对照组(P<0.05)。证实中西医结合法治疗薄型子宫内膜患者效果更好。王宝成等[29]采用大坤丹(药物组成：鹿茸片、藏红花、山茱萸、杜仲、补骨脂、淫羊藿、女贞子、墨旱莲、当归、白芍、熟地黄、覆盆子、桑寄生、菟丝子)联合戊酸雌二醇治疗薄型子宫内膜不孕症患者36例，与单纯戊酸雌二醇治疗36例对照。结果：观察组临床妊娠率高于对照组(P<0.05)。邓小满等[30]采用丹参注射液宫腔注射联合口服戊酸雌二醇治疗薄型子宫内膜患者32例，对照组32例采用戊酸雌二醇口服治疗。结果：治疗组患者子宫内膜厚度及A型子宫内膜比例均明显高于对照组(P<0.05)。尹晓丹等[31]采用补肾活血方(药物组成：熟地黄、菟丝子、桑寄生、覆盆子、续断、牛膝、当归、丹参、泽兰、川芎、益母草、鸡血藤、红花)联合戊酸雌二醇治疗围排卵期薄型子宫内膜患者30例，并与单用戊酸雌二醇治疗30例对照。结果：联合组子宫内膜厚度、A型形态比例、子宫动脉PI和RI降低程度、妊娠率明显优于对照组(P<0.05)。李群[32]采用改进养膜方(药物组成：当归、山药、杜仲、丹参、枸杞子、川芎、黄精、阿胶、菟丝子、淫羊藿、紫河车、炙甘草)联合戊酸雌二醇治疗肾虚血瘀型薄型子宫内膜患者35例，并与戊酸雌二醇治疗35例对照。结果：联合组子宫内膜VEGF的表达、血清性激素水平、子宫内膜厚度改善均优于对照组(P<0.05)。故针对薄型子宫内膜，采用中西医联合治疗，其内膜厚度、血流、形态及妊娠率明显改善，效果显著，值得临床应用。

小 结

在改善薄型子宫内膜不孕症的研究中，中医主要从补肾活血、温阳暖宫、疏肝健脾等方面着手，也有针灸等特色疗法。西医主要以促进内膜修复、增加内膜血流为主，另有宫腔灌注、宫腔微刺激及自体干细胞移植等前沿方法。中西医结合主要是中药联合雌激素法。通过分析发现，联合应用2种及2种以上治疗方法，其效果优于单用1种治疗方法，且中西医结合应用治疗效果最为明显。

目前，对薄型子宫内膜的发生发展机制尚未清楚，因此难以形成统一明确的指标进行临床诊断，值得临床上进一步去研究。另外，虽然针对薄型子宫内膜的治疗有所成效，但目前的治疗方法也只是理论尝试性方法，需要更科学的方法评价和治疗。