重型、危重型新型冠状病毒肺炎的治疗进展

韦妍飞 综述 盘璇 审校

广西壮族自治区第二人民医院综合重症医学科，广西 桂林 541002

2020年，新型冠状病毒肺炎(COVID-19)在全球范围内爆发，传染性强，截止目前，已波及200多个国家和地区，严重威胁人类健康，给全球的公共卫生安全带来一个新的巨大挑战。目前，针对该病毒的疫苗和疗效确切的抗病毒药物仍在进一步研究中，重型尤其是危重型患者病死率仍居高不下[1]，疫情防控任重而道远。高龄，有高血压、糖尿病、心肺等慢性基础病患者成为重型、危重型COVID-19高危人群[2]。如何减少轻型、普通型患者向重型、危重型患者发展，如何提高重型，尤其是危重型患者的救治成功率是目前COVID-19诊疗工作的关键环节。本文将就重型、危重型COVID-19治疗方法的研究进展做一综述，以期为COVID-19的临床诊疗提供一定参考。

1 重型、危重型COVID-19综合治疗

1.1 抗病毒药物的选择 目前仍无针对COVID-19的特效抗病毒药，部分抗艾滋病(HIV)感染的药物可能具有潜在抗病毒作用[3]。洛匹那韦是一种新型的蛋白酶抑制剂，通过阻断Gag-Pol聚蛋白的裂解发挥抗病毒作用；利托那韦是CYP3A4酶抑制剂，通过竞争性抑制CYP3A4减少洛匹那韦代谢，达到提高血药浓度，增强治疗效果的目的[4]。目前的体外研究表明，洛匹那韦/利托那韦能够抑制SARS-CoV、MERS-CoV的复制而发挥抗病毒作用，但COVID-19与上述冠状病毒在基因测序上仍有部分差异，故药物的治疗还需要通过更多的临床病例观察来证实[5]。达芦那韦主要通过选择性与HIV-1蛋白酶的活性位点结合，进而阻止Gag与Gag-Pol聚蛋白裂解，阻止HIV-1病毒成熟，李兰娟院士团队体外实验证实达芦那韦能显著抑制病毒复制，效率达280倍[6]，但由于之前未用于SARS-CoV、MERS-CoV的体外细胞实验，且可能存在皮疹、胆固醇升高、肝功能损害等副作用，目前仍需更多的体外实验与临床试验来证实达芦那韦是否能应用于治疗COVID-19。阿比多尔是一种有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药，对多种呼吸道病毒有抑制作用[7]，可特异性抑制病毒与宿主细胞膜的融合而抑制病毒DNA、RNA合成，还可诱导干扰素的生成而发挥调节机体免疫的功能，具有广谱抗病毒活性[8]。国家《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》中推荐可试用α-干扰素雾化吸入联合洛匹那韦/利托那韦或利巴韦林抗病毒治疗[9]。干扰素有广谱的抗病毒及免疫调节功能，通过与细胞表面受体结合，诱导细胞产生多种抗病毒蛋白，从而抑制病毒在体内复制；通过调节免疫功能增强巨噬细胞、淋巴细胞对靶细胞的特异细胞毒作用，有效抑制病毒侵袭和感染的发生[10]。上述抗病毒药物均缺乏有效的循证医学支持，需更多的体外实验和临床实验证实，多种抗病毒药物的联合使用对于重型、危重型患者的获益性亦有待于进一步临床研究。此外，药物的不良反应，如消化道症状、肝功能损害、脂质代谢异常、脂营养不良、糖耐量减低及与其他药物的等相互作用亦不容忽视。抗病毒药物的研发和选择仍是未来COVID-19治疗的一个关键环节。

1.2 糖皮质激素 糖皮质激素用于治疗COVID-19一直存在争议[11]。COVID-19感染表现为过度激活的炎症反应对各系统、各器官的损伤。糖皮质激素可通过减少炎症风暴使重型、危重型患者获益，减轻或阻止急性呼吸窘迫综合征(ARDS)进展。有研究表明，在病毒性肺炎治疗过程中，早期应用糖皮质激素可起到减少渗出和水肿，防止毛细血管扩张、白细胞浸润的作用，有一定的临床效果，但需权衡利弊[12]。部分研究则显示对预后没有显著改善，较大剂量糖皮质激素由于免疫抑制作用，会导致冠状病毒清除时间延长[13]。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第七版)》中推荐对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活的患者可酌情小剂量、短疗程使用甲泼尼龙琥珀酸钠1～2 mg/(kg·d)，静脉输注3～5 d，对于轻型、普通型患者则不推荐应用[9]；对合并高血压、糖尿病、免疫抑制、近期有消化道出血的患者慎用。

1.3 呼吸支持 COVID-19患者主要受累器官为肺部，病理改变表现为肺泡腔内见浆液、纤维蛋白性渗出物及透明膜形成；Ⅱ型肺泡上皮细胞显著增生，部分细胞脱落；肺组织灶性出血、坏死；部分肺泡·腔渗出物机化和肺间质纤维化。肺内支气管腔内可见黏液及黏液栓形成；患者表现为不同程度胸闷、呼吸困难，部分患者快速进展为ARDS。及时有效的呼吸支持是保障患者氧合、减少器官功能障碍、避免病情恶化甚至死亡的强有力治疗手段之一。重型、危重型患者应立即开始氧疗，氧疗方式包括鼻导管、普通面罩、储氧面罩给氧，经鼻高流量氧疗。轻-中度ARDS患者[150 mmHg＜氧合指数(PaO2/FiO2)≤300 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa]首选经鼻高流量氧疗(HFNO)，次选无创通气(NIV)。NIV治疗在MERS患者中的失败率很高。因缺乏更多的有效证据，指南不推荐NIV用于流行性病毒肺炎所致的低氧性呼吸衰竭[14]。在不能进行HFNO的轻度ARDS患者，可尝试NIV治疗，但不建议HFNO失败患者过渡为NIV治疗。在HFNO和NIV治疗期间，应由具备熟练气管插管技能的医护人员密切监测病情变化，若短时间(2 h)病情无改善甚至恶化，PaO2/FiO2＜150 mmHg，应给予气管插管、有创机械通气[15]。中-重度 ARDS(PaO2/FiO2≤150 mmHg)患者应首选有创机械通气，同时实施肺保护性通气策略。目前危重型COVID-19患者治愈率不高，与患者合并严重ARDS有关，指南推荐ARDS患者需实施肺保护性通气策略[16]，即在镇静镇痛基础上，潮气量设置在4～8 mL/kg(理想体质量)，控制吸气平台压≤30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，使用呼气末正压(PEEP)滴定法设置最佳PEEP，尽量维持氧饱和度在93%以上。对于FiO2＞0.60患者充分评估肺可复张性基础上实施肺复张。若效果不佳，尽早实施俯卧位通气，每日时间＞12 h。研究表明，中-重度ARDS患者在机械通气12～24 h内接受俯卧位通气可降低病死率[17]。有创机械通气期间，应使用密闭式吸痰系统，可减少气道分泌物喷溅及吸痰引起的PEEP中断导致肺不张。体外膜肺氧合(ECMO)对于药物治疗和机械通气治疗反应均差的危重型COVID-19仍可能有效，但由于COVID-19作为一个新病种，对其认识和诊治经验都极为有限，ECMO的上机、后期管理和使用过程中的监测等需要专业的团队来进行集中管理则更有望提高其救治成功率[18]。为提高拔管成功率，可考虑给予高流量氧疗和/或无创通气序贯治疗，并酌情辅以肺康复。

1.4 循环支持及液体管理 重症患者血流动力学监测至关重要，可采用无创或有创血流动力学监测方法，如血乳酸、碱剩余、超声多普勒、超声心动图、有创动脉血压、中心静脉压(CVP)、持续心排血量监测(PiCCO)等。循环支持中需注意液体平衡策略，避免过量或不足。对于无组织灌注不足的ARDS患者实施限制性液体管理策略，可以改善ARDS患者肺功能，减少肺渗出，改善氧合，从而缩短机械通气时间和ICU住院时间，且不增加肺外器官衰竭发生率[19]。对于存在低血压和血乳酸≥4 mmol/L的脓毒性休克患者按指南推荐1 h内给予积极液体复苏，首选晶体液，包括生理盐水和平衡盐溶液，补液量为30 mL/kg，后评估是否存在容量反应性指导液体管理。在充分液体复苏的情况下，为维持平均动脉压(MAP)≥65 mmHg，可使用血管活性药物，首选去甲肾上腺素，效果欠佳，可酌情联用肾上腺素、血管加压素、多巴酚丁胺等[20]。

1.5 器官功能支持 COVID-19感染对多系统和器官产生了不利影响，具体损伤机制尚未完全明确，还需针对该病毒致病性的病理生理学进一步研究，炎症风暴、免疫功能紊乱、缺氧、药物均可能是其中的原因之一。最近，一项针对危重型COVID-19患者的回顾性研究发现，67.3%的患者发生ARDS，28.9%的患者发生肝功能异常，23.1%的患者发生心脏损伤，28.9%的患者发生急性肾损伤，28 d病死率高达61.5%，器官功能的维护刻不容缓[21]。

1.5.1 连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)CRRT可调节重症患者失衡的炎症反应，阻断“细胞因子风暴”，从而减轻过度炎症反应对机体的损伤，可用于重型、危重型患者炎症风暴早、中期的救治，同时，也可纠正免疫紊乱，进行液体管理，进而改善临床症状，降低病死率。CRRT治疗模式包括血浆置换、吸附、灌流、血液/血浆滤过等。

1.5.2 营养心肌 重型、危重型患者乳酸脱氢酶(LDH)升高明显，肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)、肌钙蛋白(TnI)、肌钙蛋白T(TnT)亦有不同程度升高，预示COVID-19可能直接或间接通过细胞炎症因子风暴损害心肌细胞[22]，导致心肌细胞变性坏死，部分血管内皮脱落、内膜炎症及血栓形成[23]，可予维生素C、辅酶Q10、极化液、磷酸肌酸等营养心肌治疗。

1.5.3 肝功能维护 病程中、后期部分重症患者出现轻-中度肝功能损害，目前多项研究表明主要是由于全身炎症反应、ARDS、多器官功能障碍、药物相关性肝损害等非病毒因素所致的继发性肝损害，其中药物性肝损害可能是COVID-19患者肝功能异常的重要原因之一，需引起重视，加强肝功能监测，停用致肝损害药物，加用护肝药物治疗，但目前尚无确切证据表明预防性使用抗炎保肝药物可减少药物性肝损的发生[24]。肝衰竭患者可行人工肝支持治疗。

1.5.4 预防深静脉血栓 COVID-19患者尤其是重型、危重型患者D-二聚体普遍升高，考虑与COVID-19损伤血管内皮，导致凝血功能异常有关。重症患者卧床时间长，发生下肢深静脉血栓、肺栓塞风险升高，可采用物理预防与抗凝药物相结合的方法进行深静脉血栓的预防。

1.6 抗菌治疗 对重型、危重型患者不推荐预防性使用抗菌药物，尤其是联合用药。对于病程长、机械通气，尤其有肺部慢性基础病的高危人群，是否合并细菌感染，应结合患者症状、痰液性状、白细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)等实验室检查及肺部影像学检查进行综合评估。继发细菌感染者，可经验性应用三代头孢类药物加酶抑制剂，也可根据当地或本院细菌流行病学选择抗菌药物。对于长时间使用抗菌药物、有创机械通气、肠外营养、使用糖皮质激素或ECMO的患者，需警惕真菌感染，注意监测G实验、GM实验。

1.7 恢复期血浆 将含有新型冠状病毒抗体的人恢复期血浆用于病情进展较快的重型、危重型患者，可以作为特异性治疗的一种选择[9，25]。使用恢复期血浆需遵循以下原则：(1)原则上病程不超过3周；新型冠状病毒核酸检测阳性或临床专家判定患者存在病毒血症。(2)病情进展快的重症患者，危重症早期患者或经临床专家综合评估需要进行血浆治疗的患者。输注剂量根据临床状况、患者体质量等决定，通常输注剂量为200～500 mL(4～5 mL/kg)。以下情况不宜使用恢复期血浆治疗：危重症终末期、多器官功能衰竭无法逆转的、非中和新冠病毒目的的治疗、临床医生综合评估认为存在其他不宜输注情形的。如使用恢复期血浆，应检测血浆中保护性抗体滴度水平。

1.8 营养支持 条件允许尽早启动肠内营养支持。不建议早期单独使用肠外营养或补充性肠外营养联合肠内营养。对不能经口进食的重型、危重型患者留置鼻胃管经胃喂养。对不适合经胃喂养的患者留置鼻肠管经幽门后喂养。目标喂养量采取允许性低热卡[25～30 kcal/(kg·d)][26]，以低剂量开始。如喂养不耐受，可考虑滋养型喂养，输注速度为10～20 kcal/h或10～30 mL/h。如发生喂养型相关性腹泻，可改变营养输注方式或配方成分。尽早给予肠道微生态调节，维持肠道系统正常功能，减少肠道黏膜屏障破坏导致的细菌移位、继发细菌感染发生概率。

1.9 中医中药 中西医结合，可提高重型、危重型COVID-19患者治愈率，改善症状。所有重型和危重型患者请中医师辨证论治，精准治疗，服用中医汤剂，并需根据病情变化，随时调整静脉用药，选择适用于重型和危重型的中成药。从中医角度来看，COVID-19的病机在于湿郁于肺，及早正确及时的除湿、通腑泄浊是治疗的关键环节[27]。目前推荐的中成药物有连花清瘟胶囊、血必净注射液、痰热清注射液等。有研究表明，血必净可改善重型新冠肺炎患者的转归，100 mL血必净的改善作用更明显[28]。功效相近的药物根据情况可选择1种，也可根据临床症状联合使用两种。中药注射液可与中药汤剂联合使用。

1.10 心理治疗 COVID-19患者感染后，会出现精神、心理与行为的改变，如抑郁、悲观、恐慌、羞耻等，部分患者可能出现急性应激障碍的表现，包括回避感染的现实，不愿住院治疗、茫然不知所措、情感爆发，甚至出现严重抑郁等精神障碍[29]。尤其对于重症患者，出现上述改变比普通患者更严重，精神心理上的支持疏导是非常必要的。心理干预的具体措施包括：(1)稳定情绪：与患者建立稳定联系，切忌游走式帮助；善于倾听与理解，增强信任感；及时释疑解惑；鼓励患者适度释放情绪。(2)提供支持：提供实际协助，帮助其接受生活环境的变化；重建支持系统，帮助其建立与主要的支持者如家人、朋友、社区、单位的联系，帮助其建立身体状况与心理感受间的联系；提供心理健康教育或心理热线援助。(3)必要时请精神心理科医生会诊，药物干预。

2 展望

COVID-19传播迅速，影响范围广。面对严峻疫情，中国采取的防控措施已取得阶段性成果，但当前国外疫情形势仍较严峻，患患者数迅速增加，重型，尤其是危重型病例病死率仍较高，抗病毒新药和特效药、疫苗的研发工作仍在积极进行中。相信随着对COVID-19疾病特点了解的不断深入，治疗方法的不断优化，这场疫情防控阻击战必将取得最终的胜利。