双重血浆分子吸附系统联合小剂量血浆置换在肝移植围手术期肝衰竭治疗中的应用

王柠，蔡文利，李海霞，丁慧芳

（河南省郑州人民医院 血液净化科，河南 郑州 450003）

肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿的一组临床综合征［1］。肝衰竭的病死率高，现有的内科综合治疗不能充分代偿患者的肝脏功能，非人工肝支持系统作为治疗重型肝炎的重要方法已越来越受到关注，其大大降低了肝衰竭患者的病死率，尤其为肝移植患者争取了手术机会和时间［2］。近年来在传统的非生物型人工肝治疗基础上出现了一些新的方法，例如双重血浆分子吸附系统（dual plasma molecular adsorption system，DPMAS）、分子吸附再循环系统（molecular adsorbents recirculating system，MARS）、连续白蛋白净化系统（continuous albumin purification system，CAPS）、连续性血液透析滤过、配对血浆置换吸附滤过等，非生物型人工肝及各种组合方式，在清除毒素、维持机体内环境方面各有利弊［3］。终末期肝病肝移植术前等待肝源、肝移植术后排异反应及移植肝无功能期的患者，是人工肝治疗的适应证。对于术前等待供肝以及肝移植术后因感染或排斥原因，等待肝功能恢复的患者，多应用血浆置换（plasma exchange，PE）和单纯的胆红素吸附治疗，但是随着血源日趋紧张，血浆供不应求、血源性疾病增多等问题，限制了血浆置换的应用，而单行胆红素吸附治疗又常有效果不稳定等问题。DPMAS 治疗模式是采用中性大孔树脂（HA330-II） 和离子交换树脂（BS330）两种吸附剂联合进行血浆吸附治疗，避免了血浆置换可能带来过敏及血液传播疾病的风险，但临床应用过程中存在白蛋白丢失及凝血酶原时间延长的不良反应［4］。综合以上治疗方式的优缺点，笔者对6 例肝移植术前和3 例肝移植术后的肝衰竭患者应用双重血浆分子吸附系统配合小剂量的血浆置换，取得了一定效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年10 月至2019 年3 月本院收治的9 例肝衰竭患者作为研究对象，肝衰竭诊断符合中华医学会制定的《肝衰竭诊治指南（2012 版）》，其中男7 例，女2 例；平均年龄（37.72±11.55）岁。病因包括：病毒性乙型肝炎5 例，病毒性丙型肝炎2 例，酒精性肝炎1 例，自身免疫性肝炎1 例；9 例患者共行18 次治疗。平均每次血浆置换血浆用量（1 506.42±312.80）mL，平均每例患者血浆用量（1 779.76±321.45）mL。所有患者住院期间均接受相类似的抗病毒、护肝、对症支持等内科综合治疗。本研究经院伦理委员会批准，所有患者治疗前均签署知情同意书。

1.2 双重血浆吸附联合血浆置换治疗

患者均在内科综合治疗的基础上加用双重血浆吸附联合血浆置换治疗。行股静脉或颈内静脉穿刺置管建立临时体外循环通路，低分子肝素抗凝，治疗过程中根据患者体质、治疗时间、跨膜压、分浆流速和凝血酶原时间（prothrombin time，PT）调整肝素剂量，严重凝血功能障碍者用无肝素方式治疗。

先进行低剂量的血浆置换，在置换血浆前常规应用地塞米松静脉注射，预防过敏等不良反应。血浆置换结束后开始DPMAS 治疗。采用血浆分离器分离血浆后，经过大分子树脂HA330 型灌流器（广东丽珠医用生物）和BS330 血浆胆红素吸附器（珠海健帆生物科技股份有限公司）串联行血浆吸附，再与血细胞混合，回输至患者体内，血浆吸附时间2～3 h，治疗过程血流量100～130 mL/min，血浆吸附量4～5 L。

1.3 观察指标

监测双重血浆吸附联合血浆置换治疗前后患者一般情况如症状、生命体征等。生化指标包括肝、肾功能以及电解质，血凝情况，血氨（NH3-）、血常规等。肝功能主要观察包括总胆红素（total bilirubin，TB）、总胆汁酸（total bile acid，TBA）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、 白蛋白 （albumin，ALB）、 胆碱酯酶（cholinesterase，CHE），电解质主要观察血钾（K+）、血钠（Na+）、血氯（Cl-）等。

1.4 统计学方法

应用SPSS 19.0 统计软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，治疗前后采用配对t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后患者一般临床资料的改善情况

9 例重型肝衰竭患者经双重血浆吸附联合血浆置换治疗后，症状均有不同程度的改善，表现为精神好转、乏力减轻，食欲增加，腹胀有所缓解。3 例患者双重血浆吸附治疗中发生血压下降，其中1 例治疗全过程需应用小剂量血管活性药，2 例予以调整血流速度和给予生理盐水后好转，均顺利完成治疗。1 例治疗后出现牙龈出血，经处理后出血停止。

2.2 治疗前后肝功能变化

双重血浆吸附联合血浆置换治疗后，患者ALT、AST、TB、TBA 呈不同程度下降，差异有统计学意义（P＜0.05），CHE 升高，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗前后ALB 指标比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.3 治疗前后凝血、血氨以及电解质变化

治疗后患者患者血氨较治疗前明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。凝血指标PT 有所延长，凝血酶原活动度（prothrombin activity, PTA）降低，但差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前后电解质均无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.4 治疗前后血常规和肾功能的变化

治疗后患者血常规和肾功能均无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表1 双重血浆吸附联合血浆置换前后肝功能各项指标的变化 （）

表1 双重血浆吸附联合血浆置换前后肝功能各项指标的变化 （）

时间治疗前治疗后t值P值治疗次数/次18 18 ALT/(u/L)410.7±117.8 201.2±89.3 2.59 0.013 AST/(u/L)346.3±107.2 178.9±91.6 2.74 0.009 ALB/(g/L)29.8±3.1 30.2±2.7 1.27 0.172 TB/(μmol/L)408.6±115.7 197.5±92.3 3.19 0.004 TBA/(μmol/L)243.7±80.9 158.9±49.8 2.55 0.014 CHE/(u/L)158.3±42.1 179.3±49.5 2.11 0.026

表2 治疗前后血氨和凝血情况 （）

表2 治疗前后血氨和凝血情况 （）

时间治疗前治疗后t值P值治疗次数/次18 18 NH3-/(μmol/L)87.6±22.4 45.8±14.3 4.32 0.003 PT/s 26.3±3.8 27.1±4.2 1.36 0.103 PTA/%36.2±4.2 34.7±3.9 1.32 0.142 Na+/(μmol/L)134.5±4.6 132.9±5.7 1.62 0.072 K+/(μmol/L)3.8±0.7 4.1±0.2 1.54 0.071 Cl-/(μmol/L)99.1±4.8 96.5±4.7 1.47 0.082

表3 治疗前后血常规和肾功能情况 （）

表3 治疗前后血常规和肾功能情况 （）

时间治疗前治疗后t值P值治疗次数/次18 18 WBC/(×109/L)7.3±1.2 6.9±1.8 1.28 0.175 HGB/(g/L)118.5±10.3 121.1±9.7 1.35 0.116 PLT/(×109/L)98.7±12.9 104.3±10.7 1.73 0.073 BUN/(μmol/L)6.0±2.7 6.0±1.9 1.33 0.132 CR/(μmol/L)74.3±27.5 80.1±19.6 1.43 0.077

3 讨论

肝移植患者在等待合适肝源，或者术后肝功能未恢复的过程中，需要安全有效的肝脏替代治疗帮助患者渡过危险期，以过渡到肝移植或移植肝功能恢复。非生物型人工肝中，清除有毒物质最有效的方式是通过血浆置换，但是血浆置换需要耗费大量的新鲜冰冻血浆，导致其临床应用受到很大的局限。DPMAS 是在血浆胆红素吸附治疗的基础上，增加了一个可以吸附中大分子毒素的广谱吸附剂，因此DPMAS 不仅能够吸附胆红素而且还能够清除炎症介质，又不耗费血浆，同时弥补了特异性吸附胆红素的不足［5-6］。但是单纯的DPMAS 由于不补充凝血因子和ALB，有可能造成患者凝血障碍或蛋白丢失，造成治疗后患者病情进一步恶化。在此基础上，笔者先进行低剂量的血浆置换，再序贯进行DPMAS 治疗，可以起到先补充凝血因子、改善凝血功能的作用，为后续序贯DPMAS 治疗奠定了较好的基础。而DPMAS 技术的应用能够有效吸附TB、TBA、清除炎症介质和肝衰竭毒素，不仅有效弥补了少量血浆开展PE治疗临床疗效欠佳的不足，还能明显减少治疗血浆用量，取得了良好效果。

利用各种人工肝技术的优势，取长补短，既可以节约血浆资源，改善血浆紧缺的局面，又可以提高患者的治疗效果和改善预后，是国内非生物型人工肝技术发展的方向［7］。本研究进行DPMAS 联合血浆置换治疗，治疗后患者肝功能明显好转，血氨降低，症状改善明显。同时凝血因子的合成能力反映了肝细胞的功能状态，国内外学者已公认PTA＜40%为诊断重型肝炎的一个主要生化指标［8］。本研究发现治疗后患者凝血功能中PT 缩短，PTA 增加，但是无统计学意义，考虑与血浆分离器未能很好分离血浆中凝血因子，导致部分丢失，以及术后肝素化中和不充分相关，提示虽然联合PE 能在一定程度上弥补单纯DPMAS无法补充凝血因子不足，但毕竟血浆中此类相关成分含量较少，对凝血异常的改善有限，仍有待能减少相关蛋白丢失的选择性更强的血浆分离器问世。治疗前后患者电解质和肾功能变化不明显，提示DPMAS 虽然可以清肝衰竭毒素，改善肝功能，但是不具备调节水、电解质、酸碱平衡的功能，如需进一步纠正内环境酸碱平衡和电解质紊乱，可以联合连续性血液滤过治疗［9-10］。治疗前后血常规无明显变化，提示此治疗方法生物相容性尚可；而治疗过程中有3 例发生血压下降，血流动力学的变化可能与血浆分离器、两个吸附器及管路中容量近500 mL，造成了人为的血容量丢失有关，可应用小剂量血管活性药或补液扩容进行纠正。

综上所述，通过对9 例肝衰竭患者采用DPMAS 联合血浆置换治疗发现，这是一种安全有效的人工肝治疗方法，可以改善患者一般状况和清除有害毒素，帮助患者渡过危险期，为肝移植赢得时间或肝功能的恢复，但是观察的患者样本量较小，且后续疗效观察例如细胞因子清除以及改善凝血功能等方面，仍需要大样本观察结果支持。