泪腺相关疾病对泪液分泌与眼表的影响

韦峥峥，朱豫

(郑州大学第一附属医院/河南省眼科医院 眼科，河南 郑州 450052)

泪腺疾病是常见的眼眶疾病，其类型多样，主要分为两大类，包括肿瘤性疾病和非肿瘤性疾病。泪腺肿瘤常见包括泪腺多形性腺瘤，泪腺腺样囊性癌等。泪腺非肿瘤性疾病包括泪腺的炎性病变，还有其他的泪腺相关疾病，包括特发性泪腺萎缩、泪腺的良性上皮病变、泪腺淋巴瘤等。眼表的构成部分分为：角膜、结膜、副泪腺和睑板腺、主泪腺以及神经。这些组成部分需相互协调对人体的泪液分泌和泪膜形成共同发挥调控作用，对人体眼表健康的维护以及泪膜功能的保护都有积极作用[1]。本研究回顾了泪腺的功能、已知泪腺相关疾病以及干眼疗法。

1 泪腺的功能

泪腺可保护眼表面免受入侵病原体的影响，其中局部的IgA分泌浆细胞群位于泪腺本身内。虽然泪液含有其他免疫球蛋白，但分泌型IgA是主要的抗体，并且是唯一一种在感染期间其浓度显著增加的免疫球蛋白。这表明其在宿主防御眼表中起关键作用。泪腺分泌的溶菌酶、过氧化物酶、泪液特异性前白蛋白和乳铁蛋白等对入侵病原体有一定的细胞毒性作用，可降低眼表的易感性。泪腺也是可溶性黏蛋白产生的另一个来源，其作用是清除碎屑并维持眼球表面水性液体。这种糖蛋白还可作为入侵病原体的诱饵受体，起到传染性的威慑作用[2]。因此，这些细胞毒性剂、黏蛋白和IgA将易感、温暖、潮湿、营养丰富的上皮表面转化为与其他定植的黏膜表面不同的环境。

泪腺的腺泡细胞产生的水溶液，通过渗透将液体从间质输送到腺体内腔并释放到眼表面。水性成分有助于保持眼表湿润，是保持空气-水-角膜界面中光折射的重要组成部分，并可稀释泪液中的蛋白质以保持他们溶解。随着来自睑板腺的脂质运载蛋白和脂质的加入，泪液成为一种高黏度、低表面张力的溶液，对泪膜的稳定性和眼表的健康至关重要[3]。

泪腺可产生维持宿主组织生长所必需的几种其他蛋白质和产物，这些蛋白中的一些是生长因子，包括表皮、成纤维细胞、肝细胞、角质形成细胞和转化生长因子-β。虽然角膜再生中各自的确定作用尚不清楚，但这些因素在角膜表面破坏后促进上皮细胞的增殖和迁移，并维持组织透明性所必需的无血管角膜。如果这些因素下降或被其他因素取代，那么角膜的新血管形成就会发生[2]。

总之，泪腺在眼表面分泌一种复杂的水环境，富含抗体、细胞毒性因子和生长因子，保护角膜免受干燥、感染和血管形成的影响，同时促进伤口愈合和透明。

2 泪腺肿瘤性疾病对眼表的影响

泪腺肿瘤占眼眶占位性病变的8%～10%，是良性多形性腺瘤最常见的一种，发生在泪腺上皮的一种疾病。腺样囊性癌是一种最常见的恶性泪腺肿瘤，占1/5左右。其他一些不常见的恶性肿瘤，比如管状细胞癌等[3]。泪腺肿瘤多需手术切除和病检定性。一般认为泪腺主要和反射性泪液分泌有关，手术切除眶部泪腺，不会引起干眼症及眼表损害。

很多泪腺肿瘤摘除术后的患者眼有干燥感、异物感或烧灼感，检查发现泪膜破裂时间缩短，角膜上皮荧光素染色阳性，使用人工泪液药物有一定改善。此现象提示泪腺肿瘤摘除术可能影响泪液的质和量以及泪膜的形成和稳定[4]。可能的原因如下：(1)主泪腺摘除，泪液分泌量明显减少；(2)泪液中的重要成分缺失，如免疫球蛋白、溶菌酶、乳铁蛋白等；(3)术后局部炎症反应导致眼表和泪液膜中炎症因子增加；(4)术后放疗可进一步损害副泪腺、杯状细胞和睑板腺的分泌；(5)术后使用的滴眼液中防腐剂可对眼表上皮细胞产生损害，造成角膜上皮点状剥脱及泪膜破裂时间缩短。

3 泪腺炎性疾病对眼表的影响

急性泪腺炎以侵犯睑部较眶部泪腺者为多，也有两者同时受累，多数为单侧发病。原发性者感染由腺开口处上行感染，继发性者来自于周围邻近组织炎症的蔓延或各种急性传染病。睑部泪腺炎有泪腺部疼痛，上睑外侧水肿同时有炎症上睑下垂，病初起流泪，近泪腺部球结膜水肿充血。眶部泪腺炎除以上症状外，还可见眼球向内下方突出，向外上转动受限、复视，症状类似眶蜂窝织炎，化脓后排脓从皮肤面穿破，可形成泪腺瘘[5]。急性泪腺炎多有原发的病因，起病较急，流泪、球结膜充血水肿这些表现多是由于局部感染刺激造成，及时用药治疗原发病会使眼部症状明显减轻。

慢性泪腺炎可由急性泪腺炎转来，但原发者多见或有全身疾病如结核等。临床上见到的泪腺炎症部分患者是病因不明的。IgG4相关性泪腺慢性炎症是目前泪腺炎症研究较多且病因较清楚的一种泪腺炎类型，特点是病史较长且易反复发作。双侧泪腺区肿大，可见上睑外上方肿胀，一般无疼痛，但可有触痛，仅在上睑外侧眶缘摸到一团块，呈分叶状，可移动，伴有上睑下垂。其病程进展缓慢，多为双侧发病。

慢性泪腺炎症的患者较短时间并不会有较强烈的主观眼部不适感，病史长的慢性泪腺炎症的患者多有泪液分泌的减少。考虑这可能是泪腺腺体受炎症因子的影响，使泪腺组织发生改变进一步导致了泪液功能受损，从而引起了泪液分泌的不足，导致了水液缺乏型干眼。泪腺炎症病史较长者，客观检查会有泪膜破裂时间的缩短。

4 泪腺其他相关疾病对眼表的影响

4.1 Mikulicz病Mikulicz病是一种原因不明的以双侧泪腺、涎腺、腮腺及颌下腺肿大为特征的慢性自身免疫性疾病，特点为原因不明的双侧泪腺唾液腺慢性炎症所致泪腺、腮腺、颌下腺肿大。泪腺肿大一般为缓慢发生，有时也有突然急性发生，开始可以是单侧，以后双侧可出现对称性肿大或伴有局部疼痛或全身不适。肿大的腺体软有弹性，可以移动，以后数月、数周或数年后双侧腮腺、颌下腺肿大，唾液分泌减少或缺如，使口腔、鼻咽部出现干燥症状，多在30 a后出现。由于本病较少见，易复发，具有良性过程，但具有肿瘤的特征，临床易误诊，触及颌下腺及腮腺肿大形成包块，大多盲目手术摘除涎腺的治疗，以致造成永久性腺体分泌功能的丧失。

病变主要损害泪腺、副泪腺和唾液腺的腺泡，可以使之萎缩或消失，泪液分泌明显减少，导致结膜角膜干燥。Mikulicz病表现为一些罕见的自身免疫反应。IgG4成分分析用来区分Mikulicz病与Sjogren病，血清中IgG4升高及表达IgG4浆细胞在泪腺、唾液腺体的显著浸润，而无此特点[6]。

4.2 特发性泪腺萎缩特发性泪腺萎缩即Sjögren综合征，表现为泪液分泌减少，伴有口腔、鼻、咽喉干燥，故又称干燥综合征。特发性泪腺萎缩发病原因不明，目前认为是自身免疫性疾病，多发于40～60岁女性绝经期后。其临床表现患者有畏光、异物感、眼干燥，分泌物为黏稠胶样，用镊子可拉出细条。干燥综合征的免疫性炎症可直接侵犯泪腺，导致大量淋巴细胞浸润于腺体细胞，泪液的质和量出现异常从而引起干眼[7]。其特点是泪腺及唾液腺大量淋巴细胞(以B细胞、CD4+T细胞、CD8+T细胞为主)浸润[8]。浸润的淋巴细胞和炎症细胞可分泌IL-1抑制泪液分泌，或者分泌肿瘤坏死因子α、干扰素γ、白细胞介素12及白细胞介素18促进泪腺细胞的凋亡[9]，从而导致泪腺功能障碍，引起眼干、口干等。Ohashi等[10]测定干燥综合征干眼、非干燥综合征干眼、Stevens-Johnson综合征3种不同类型的干眼患者泪液中的乳铁蛋白、表皮生长因子和水通道蛋白5的表达，结果显示，3种类型的干眼患者乳铁蛋白及表皮生长因子的水平均显著下降。但水通道蛋白的浓度仅在干燥综合征患者泪液中上升。目前有很多研究兔干眼模型中观察到兔模型泪腺出现多灶性坏死，淋巴细胞浸润、MMP-9及炎症因子IL-1、IL-8浓度增加等炎症迹象，且泪膜破裂时间显著下降，出现角膜上皮功能受损。

5 泪腺相关疾病患者的眼表与泪液膜功能检查及临床意义

患者临床表现主要有眼干、眼磨、烧灼感、痒感、畏光、眼红、视物模糊及视力波动等[11-12]，因此，临床上应重视眼部症状的询问。客观检查包括泪膜破裂时间、泪液清除率试验及分泌试验、眼表染色、印迹细胞学检查、睑板腺照相仪和裂隙灯显微镜检查[13]。较常用且方便观察的有泪膜破裂时间、眼表染色、泪液分泌实验、裂隙灯检查。裂隙灯检查主要包含以下几个方面：(1)泪河线高度；(2)角膜是否存在改变；(3)角膜表面及下穹隆部脂屑；(4)睑球粘连；(5)结膜异常眼睑异常。这些方法简单易行在临床上可以大力推广。

泪腺相关疾病患者眼表不适主观症状较单纯干眼症患者主观症状轻，甚至一部分患者无明显不适，需要临床医生主动进行客观检查，以尽早发现眼表损害。及时给予患者相关治疗，可改善患者的生活治疗，提高治疗效果。

6 泪腺相关疾病引起眼表损害的治疗

人工泪液是目前最为广泛的方法之一，主要用于治疗眼干。第2版国际干眼指南将水样人工泪液划分为如下几种类型：保护性药剂、抗氧化性、防腐性药剂、非活性药剂。眼干的患者可以根据时间不同使用不同性质的滴眼液，白天和晚上分别使用低黏度和高黏度的滴眼液。新的指南改变了从前的传统观念，表明水液层中含有诸多的调节保护性物质。各种类型药品治疗眼干症，我们需要继续研究[14]。润滑剂(眼用膏剂)主要应用于重度干眼患者，此类药物在眼表保持时间较长，可使视力模糊，所以应在夜间应用，以减少对视力的影响。局部抗炎/免疫抑制剂临床常用的主要有糖皮质激素、环孢素、雄激素自体血清、拟副交感药物等，其各有不同的药理作用和适应证。通常情况下，需根据患者的具体情况，选择单用或联合治疗[15]。

新型的生物制剂的研发，例如润滑素是一种黏蛋白样糖蛋白，具有一定的润滑作用，可以同透明质酸连接来对抗身体炎症。根据相关临床实验表明，使用润滑素可以用来改善患者的泪膜破裂时间、角膜上皮脱落和结膜充血等情况。在动物实验中，干眼的角膜神经敏感度、角膜和结膜荧光素染色结果可以通过神经生长因子及其小分子模拟肽进行改善。肿瘤坏死因子仅刺激基因和蛋白6与环孢素和泼尼松龙滴眼液的作用类似，均可改善泪液的分泌量和杯状细胞密度，能够避免刺激眼球表面，对眼球起到保护性作用。IL-17拮抗剂的主要作用是润滑作用，可减少造成眼干症状的物质的分泌。综上所述，生物制剂对于治疗眼干具有很好的效果，应该投入更多的人力和物力用于研究。目前，我国在生物制剂研究方面已经取得了很好的成绩，可是我国在临床方面的研究还有所欠缺[13]。

7 展望

长期泪腺相关疾病可能会造成一定的眼表损害，并出现阳性体征，但患者并不一定就出现明显的不适感，有些患者有严重的角结膜炎或影响视力的角膜并发症而无不适主诉。这提醒在临床工作中，原来只着重治疗疾病本身，忽视了眼表损害，总是在患者出现很严重的不适症状时才引起重视。目前炎症及肿瘤患者病例数的增加，需要主动进行此方面的检查。这提示即使没有明显的干眼症状，也应该进一步行泪膜破裂时间检查、Schirmer试验及角膜荧光素染色，用最简便快捷的方法早期发现，对其继发的干眼症等并发症的早期诊疗和阻止其进展有着重要意义。