放射性脑损伤发病机制及防治的研究与进展

马 龙 陈绍水

滨州医学院附属医院肿瘤科，山东滨州 256603

放射性脑损伤（radiation-induced brain injury，RBI）是头颈部肿瘤患者在放射治疗后产生中枢神经系统损害症状的疾病，是肿瘤患者放疗后的严重并发症，偶发于电离辐射事故中[1]。这种对中枢神经系统产生的损伤往往是不可逆的，严重者多影响到患者的生存质量和生存期。关于RBI 的发病机制、诊断与防治一直是众多学者及临床工作人员研究的重点与难点，现对其做一综述。

1 发病机制

1.1 血管与血脑屏障损伤

脑内微血管是供给大脑营养和维持内环境稳定的结构基础，微血管损伤可直接或间接导致脑细胞的损伤[2]。射线照射后血管内皮细胞损伤，同时可以导致血管壁增厚、管腔狭窄、血栓形成等形态结构改变[3-4]，血管结构与功能的减退引起脑实质细胞供血供氧减少，从而出现缺血缺氧性脑病相关的临床表现。对RBI 而言，脑内广泛微血管损伤导致血脑屏障的完整性受到破坏。邓哲治等[2]对小鼠研究发现，紧密连接蛋白ZO-1 的表达随照射后时间的延长进行性减少，认为全脑照射可以诱导血脑屏障出现长期持续进行性的损伤，从而引起血脑屏障通透性增加，导致内环境紊乱，进一步损伤脑实质细胞。

1.2 胶质细胞损伤与免疫炎症反应

RBI 典型的病理学改变之一是脱髓鞘。髓鞘的形成离不开成熟的少突胶质细胞，O-2A 细胞是少突胶质细胞的前体细胞，其对放射相当敏感，放射可引起O-2A 祖细胞丢失，不能补充成熟的少突胶质细胞，最终导致脱髓鞘[5-6]。放射也可直接杀灭少突胶质细胞，从而导致脱髓鞘改变[7]。小胶质细胞作为脑组织的“免疫细胞”，是神经系统中主要的免疫防线，主要参与脑组织的固有免疫调节[8]。廖欢等[9]研究发现，放射损伤可导致脑组织中小胶质细胞的功能明显紊乱，放射暴露后，小胶质细胞可分泌TNF-α、IL-6、IL-1β、COX-2 等炎性因子，从而造成免疫炎症损伤。星形胶质细胞在维持神经元的正常结构和功能上具有重要作用，放射暴露可抑制星形胶质细胞活性，激活星形胶质细胞自噬，加重脑组织损伤[10]。

1.3 氧化应激

中枢神经系统富含多不饱和脂肪酸，且耗氧量高和缺乏抗氧化能力，这些特点致使神经元和胶质细胞尤其容易受到氧化损伤的影响[11]。研究表明，在低剂量照射（0 ～ 5Gy）的情况下可引起氧化应激的显著和持续增加，照射后活性氧（reactive oxygen species，ROS）水平明显升高，加重细胞损伤，同时认为持续的氧化应激可抑制受损神经细胞的自我修复，从而引起认知功能障碍[12-13]。另外，神经干细胞和中枢神经系统暴露在低剂量的带电粒子中，会引发持续数周至数月的氧化应激，考虑这也可能与认知功能障碍有关[14]。

2 临床表现

放射性脑损伤临床表现根据症状出现时间可分为急性型、早迟发反应型和晚迟发反应型三种分型，急性型[1]：常发生于放疗开始后数天至数周内，多数表现为头痛、恶心、呕吐、意识障碍等，目前认为此型是可逆的；早迟发反应型[15]：常发生于照射结束后1 ～ 6 个月内，可表现为食欲不振、嗜睡、记忆力减退、易怒、兴奋性提高等，也可能出现脑干脑炎、肿瘤假性进展等临床亚型，上述症状大多也是可恢复的；晚迟发反应型[15]：该型出现于放疗结束6 个月以后，是放射性脑损伤最常见的临床类型，又称晚发性放射性脑损伤，这型损伤一般是不可逆的，常见于脑部照射剂量大于50Gy 者，可出现脑萎缩、脑白质病、内分泌功能障碍、认知能力降低等表现，最后导致痴呆或死亡。根据影像学特点可分为无病灶期、水肿期、坏死期、囊变期，各期表现可能同时或先后出现在同一患者脑部的不同部位[16]。

根据美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI-CTCAE）将放射性脑损伤分为6 级，具体为：0 级，无症状；1 级，症状轻微；2 级，中等症状，使用工具的日常生活能力受限；3 级，严重症状，生活自理能力受限；4 级，出现威胁生命的并发症，需要医疗手段介入；5 级，死亡[1]。

3 诊断

3.1 实验室检查

随着多年来对脑组织损伤的神经生化指标的研究，目前认为S100 蛋白家族、神经元特异性烯醇化物（NSE）及TNF-α 等炎性指标可提示脑损伤，其中血清S100B 蛋白被证实可作为RBI 诊断的较早期监测指标[5]。

S100 蛋白是一组低分子量蛋白，是由α、β两个亚单位组成的二聚体，其在人和动物体内有α-α、α-β 和β-β3 种形式，而脑组织中主要含有α-β 和β-β，二者合称为S100B 蛋白[5]。毛卫东等[17]建立大鼠放射性脑损伤模型，研究发现脑组织中S100B 表达水平与照射剂量呈正比。武思俊等[5]研究发现，颅内恶性肿瘤放射治疗后血清S100B 水平升高，且与放射治疗疗程、放疗剂量、放疗方案、瘤周水肿程度和K 氏评分相关。赵林等[18]所做的Meta 分析结果显示，接受放疗患者的S100B水平均高于脑胶质瘤和脑转移瘤患者；接受普通放疗的患者S100B 水平高于三维适形或调强放疗的患者，这表明血清S100B 蛋白可作为颅内恶性肿瘤放射治疗后RBI 诊断的较早期监测指标。

3.2 影像学检查

头颅CT：由于RBI 早期或轻症患者多无明显阳性表现，出现阳性表现一般已发展到不可逆损伤阶段，因此头颅CT 不作为RBI 首选检查。对于晚迟发反应型RBI 患者，水肿期可见均匀的呈“指状”分布的低密度病灶，边缘较模糊，有不同程度的占位效应；坏死期表现为密度更低的坏死灶，若坏死灶合并有出血，可见同时夹杂高密度，增强扫描可见不规则环形强化；囊变期多表现为圆形或类圆形，边界较为光整的低密度区，区域中心密度接近液性，CT 值与脑脊液相近，增强扫描无明显强化[1，16]。

颅脑MRI：MRI 检查RBI 的敏感性要高于CT，急性期和早期迟发反应在常规MRI 上表现无特异性[5]，T1WI 呈等或低信号，PDWI 和T2WI 呈高信号，可见放疗野区域脑组织水肿。当病变进展出现坏死时，由于坏死区血脑屏障的破坏，增强扫描可见受损区呈斑点状、斑片状、花环样等不规则形强化灶，当病灶内合并出血或渗血时，MRI 平扫病灶信号强度变得高低混杂，表现为血肿的特征性信号，T1WI 为高信号，T2WI 为低信号[1]。晚期迟发反应可见脑白质局限性损伤和弥漫性损伤两种表现形式，可同时或分别发生[5]。局限性脑损伤可见囊状病灶，周围水肿明显，可伴有坏死、出血，表现为不同程度占位效应，增强扫描病灶多无强化或可见部分团片状不规则强化；弥漫性损伤多见于颅内多发转移或胶质瘤全脑放疗后，累及多叶，以白质为主，T1WI 呈等或低信号，T2WI 呈高信号，边界不清，增强扫描无明显强化，晚期可有脑萎缩征象[5]。

磁共振功能成像：磁共振功能成像属于一类新型影像学检查技术，可精确获得颅脑放疗患者的脑血容量数据，RBI 患者缺乏新生血管，可见其脑血容量（CBV）异常偏低，且降低程度与RBI 严重程度、放射剂量呈正相关[19-20]。相反，若胶质瘤术后放疗患者的脑血容量（CBV）异常升高，提示其伴有较高的复发风险[19]。

PET：PET 是在分子水平上反映病变组织的生化变化和代谢状态，因此可在早期诊断RBI。18FFDG 摄取率在坏死区较低，而在肿瘤复发区域则升高[5]。PET 鉴别RBI 与肿瘤复发的灵敏度为80%～90%，特异性为50%～ 90%[21]。

4 治疗

对于有症状的脑损伤，目前常用的治疗方案如下。（1）糖皮质激素：临床上常常应用糖皮质激素控制炎症以迅速缓解症状，贺龙双等[22]研究发现，糖皮质激素联合高压氧治疗效果比单用糖皮质激素效果更佳，同时也可联合甘露醇、浓钠等减轻颅脑水肿治疗。（2）神经保护剂：神经节苷脂、奥拉西坦、神经生长因子和维生素B1等用于减轻放疗对神经的直接损害作用，研究表明鼠神经生长因子可减轻急性期脑水肿，有改善血脑屏障受损、恢复微血管等作用，有助于促进RBI 的恢复[23]。（3）自由基清除剂：依达拉奉作为一种新型自由基清除剂，对治疗RBI 的效果显著，能明显改善患者的症状体征及降低病灶体积[24]。（4）贝伐珠单抗：贝伐珠单抗是阻滞血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的人源化单克隆抗体，通过与VEGF 结合可竞争性抑制后者与内皮细胞表面受体结合，减少内皮细胞增殖和新生血管形成，降低血管通透性[25]，一项随机、单盲前瞻性临床研究比较了贝伐珠单抗和传统激素治疗RBI 的疗效，结果显示贝伐珠单抗组62.1%的患者症状得到明显改善，显著高于传统激素治疗组的42.6%，研究认为贝伐珠单抗可减轻放射性脑损伤症状，改善患者预后[26]。

近几年来，随着对RBI 治疗的研究探讨，越来越多的成果有望应用于治疗RBI，常见如下。（1）孕酮：孕酮可抑制炎症介质的释放，从而减轻脑水肿和减少细胞凋亡[27]。Yousuf 等[28]对小鼠的研究也进一步发现甲羟孕酮可改善颅脑放疗后的神经认知功能。（2）镁离子：近年来有研究发现镁离子可通过降低钙超载、改善氧化还原、抑制细胞凋亡等作用对放射引起的脑损伤起到保护作用[29]。（3）丙戊酸钠：Liao 等[30]研究发现丙戊酸钠可通过激活Nrf2/HO-1 通路，对脑及神经的放射性损伤起到保护作用。另外，Thotala 等[31]发现，丙戊酸钠还能保护正常海马神经元避免受到射线损伤，但并不保护癌细胞，因此认为丙戊酸钠可用于提高胶质瘤放疗的疗效。（4）他莫昔芬：他莫昔芬广泛应用于乳腺癌ER 阳性的内分泌治疗，有研究发现他莫昔芬在短暂性或永久性的缺血性脑卒中、脊髓损伤以及蛛网膜下腔出血后的早期脑损伤过程中都起着重要的神经保护作用[32]，而Liu 等[33]发现他莫昔芬可以显著降低放疗后星形胶质细胞的活化程度，减少神经元凋亡，有利于促进脑组织的结构重建和功能恢复。除此之外，姜黄素、海带多糖、一氧化碳释放分子-3 等也为RBI 的治疗提供了新的思路与参考[32]。

5 预防与展望

如今人们不仅着手于研究RBI 的发病机制、治疗方法，同时也渐渐关注于如何能够有效的预防颅脑放疗带来的脑损伤问题。已有多个研究证明，RBI 的发生与放射剂量、放疗分割模式、放疗野的体积有密切关系[34-36]。基于这些研究，共识推荐，全脑的体积限量为Dmax ＜60Gy，V12 ＜10%，颞叶的体积限量为Dmax ＜60Gy，V65 ＜1%，脑干 的 体积限 量 为Dmax ＜54Gy，V65 ＜3mL[1]。除此之外，近来在动物研究水平发现了较多有效的放射保护剂，有待进一步转化为临床研究进行验证，从而用于颅脑放射治疗的预防及干预，降低RBI 发生率。