地塞米松致医源性库欣综合征1例

李久旭（解放军总医院医疗保障中心药剂科临床药学室，北京 100853）

1 临床资料

患者，男性，49岁，BMI 30.9 kg·m-2。主因“全身乏力、多饮、多尿15年，加重3个月”于2018年5月30日入院。患者15年前无明显诱因出现明显的“三多一少”症状，就诊于当地医院，诊断为“2型糖尿病”，曾先后给予盐酸二甲双胍、格列美脲，监测空腹血糖为6 ～ 7 mmol·L-1，餐后血糖10 mmol·L-1。3年前患者因高渗性昏迷就诊于当地医院，给予精蛋白锌重组人胰岛素早17 IU、中24 IU、晚20 IU，联合甘精胰岛素睡前16 IU皮下注射，血糖控制平稳后出院。患者近3个月血糖波动较大，同时伴有视物模糊，右眼视力下降、右侧肢体麻木。既往史：痛风病史20年，疼痛时口服“双氯芬酸钠片、醋酸地塞米松片、马来酸氟吡汀胶囊”，病情控制不稳定，因疼痛近4 ～ 5年服用醋酸地塞米松片4.5 mg·d-1，2 ～ 3次/周，隔周一次。高血压病史20余年，目前口服“苯磺酸左旋氨氯地平片5 mg·d-1”治疗。有家族糖尿病病史。否认药物食物过敏史。

入院查体：体温36.2 ℃，血压141/87 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa），身高165 cm，体质量82 kg，满月脸、向心性肥胖，腹部皮肤可见宽大紫纹。关节畸形，双足、肘关节、膝关节可见大量黄白色皮下结节，局部颜色鲜红，未破溃。入院实验室检查：糖化血红蛋白11.1%，血沉19 mm·h-1，ALT 16.2 U·L-1，AST 13.2 U·L-1，肌酐 93.5 μmol·L-1，血尿酸 550.3 μmol·L-1，LDL-C 4.98 mmol·L-1。

主要治疗经过如下：血糖方面，患者入院查糖化血红蛋白11.1%，入院后根据患者血糖调整降糖方案为门冬胰岛素30注射液早餐前26 U，午餐前12 U，晚餐前26 U皮下注射，加用盐酸二甲双胍肠溶片（0.5 g，tid），空腹血糖控制在5 ～ 8 mmoL·L-1，餐后血糖控制在6 ～ 10 mmoL·L-1；痛风方面：入院后停用醋酸地塞米松片，入院第3天加用别嘌呤醇片（0.1 g，qd），碳酸氢钠（1 g，qd）和双氯芬酸钠肠溶片（25 mg，tid）；入院第5天患者自诉食欲差伴恶心、全身疼痛，下午17：00出现全身发冷，测血糖6.5 mmol·L-1，体温36.8 ℃，未进行特殊处理。入院第7天患者仍诉全身关节疼，不能下床行走，昨晚体温升高至38.7 ℃，急查血常规，未见异常，排除感染原因，考虑是激素撤药反应，暂给予15 mg，qd，之后患者未见发热，疼痛较前明显减轻，可下地行走。患者于入院第10天病情稳定出院。

2 讨论

医源性库欣综合征是指长期应用超生理剂量的外源性糖皮质激素治疗而引起的具有类似皮质醇增多症的症状和体征，又称为类库欣综合征[1]。地塞米松属于长效糖皮质激素，其抗炎作用更强（氢化可的松的25倍），对水盐代谢影响更弱，作用时间更长（氢化可的松的3 ～ 6倍），缺点在于其对HPA轴的抑制作用较强，故不适宜长期用药，易引起糖尿病、骨质疏松、消化道溃疡和类库欣综合征症状，而且会使并发感染的风险增加[2]。

2.1 关联性评价

根据国家食品药品监督管理总局有关不良反应关联性评价标准[3]：1）该患者因预防疼痛近4 ～ 5年长期服用醋酸地塞米松片4.5 mg·d-1，2 ～ 3次/周，隔周一次，之后逐渐出现满月脸、向心性肥胖，腹部皮肤可见宽大紫纹，用药与不良反应出现有时间关联性；2）库欣综合征是糖皮质激素使用已知的不良反应类型；3）患者入院后行肾上腺CT检查，结果显示：双侧肾上腺萎缩，且该患者无垂体瘤、肾上腺皮质瘤、异位ACTH综合征引起的库欣综合征表现的疾病。符合2015年美国内分泌学会所确定的库欣综合征诊断指南[4]以及2011年库欣综合征专家共识[5]，考虑为外源性糖皮质激素对于内源性皮质醇的抑制作用所致；4）患者住院后停用糖皮质激素出现了全身疼痛、发热等撤药反应。故判定该例患者出现医源性库欣综合征与地塞米松的关联性为“很可能”。

2.2 醋酸地塞米松引起医源性库欣综合征的作用机制

外源性糖皮质激素都能通过抑制下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasing hormone，CRH）生成和垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌，对HPA轴产生负反馈调控，这会导致肾上腺萎缩和皮质醇分泌能力丧失，由于长期超生理剂量使用糖皮质激素引起了糖、脂肪、蛋白质以及水、盐、电解质的紊乱，患者表现出皮质醇增多的临床表现：如满月脸、水牛背、皮肤菲薄、皮肤可见宽大紫纹等[1]。

2.3 糖皮质激素引起医源性库欣综合征的处理措施[6]

如果已经明确出现HPA轴的抑制，需要停药后给予口服糖皮质激素的补充并逐渐减量以恢复HPA轴的正常功能。减量过程中一定要注意缓慢减量，避免出现激素撤药反应，如该患者入院后停用地塞米松后出现了发热、全身疼痛等撤药反应，重新给予醋酸泼尼松15 mg，qd，患者症状缓解。

2.4 痛风患者糖皮质激素的正确使用与监护

NSAIDs、糖皮质激素、秋水仙碱对于急性痛风发作均有效[7]，多数指南建议若患者不能使用NSAIDs和秋水仙碱，或多关节受累时，糖皮质激素可作为急性短期治疗的一个选择，使用剂量、疗程以及给药途径各国指南略有不同[7-11]，推荐使用的糖皮质激素的品种为醋酸泼尼松片，起始剂量为20 ～ 30 mg，疗程最长7 ～ 10 d，而对于累及l ～ 2个大关节，特别是不能用NSAIDs和秋水仙碱的患者，关节内注射长效糖皮质激素也是一个安全有效的治疗方法，注射剂量根据受累关节大小而定。对于开始降尿酸治疗后，因为痛风急性发作的概率增加，同时可以使用预防用药，推荐小剂量的秋水仙碱或非甾体抗炎药物，如果以上均不应答或不耐受的患者可以考虑低剂量的泼尼松（≤10 mg·d-1）等糖皮质激素，预防时间6个月[7,11]。该例痛风患者为了预防痛风急性发作，近4 ～ 5年服用醋酸地塞米松片4.5 mg·d-1，2 ～ 3次/周，隔周一次，首先糖皮质激素品种选择不合理，地塞米松属于长效糖皮质激素，其抗炎作用强于醋酸泼尼松，但其对于HPA轴的影响远大于醋酸泼尼松，可以长达2.75 d[2]；其次，糖皮质激素剂量使用过大，地塞米松4.5 mg·d-1相当于醋酸泼尼松片30 mg·d-1，远远大于指南或共识推荐的≤10 mg·d-1的预防剂量。

综上，糖皮质激素导致医源性库欣综合征是药品说明书提及的药品不良反应，建议临床对痛风患者在使用糖皮激素时，应严格按照指南和共识，选择合适的品种、剂量、疗程，并详细告知患者糖皮质激素使用的不良反应和注意事项，避免药品不良反应的发生，确保患者用药安全有效。