IgG4 相关唾液腺炎的特点与诊治

平飞云 王琼

IgG4 相关疾病是一类可多组织器官受累的免疫性疾病，以受累器官无痛性肿胀、血清高IgG4 水平、组织内大量IgG4 阳性浆细胞浸润、对糖皮质激素治疗反应良好为共同特征[1]，当疾病累及唾液腺时，命名为IgG4相关唾液腺炎。由于IgG4 相关唾液腺炎的临床表现与其他唾液腺疾病存在一定相似之处，加之临床对该疾病的认识不足，易误诊、误治，影响患者预后。本文就IgG4相关唾液腺炎的发病机制、流行病学、临床表现、血清学、影像学、病理学特征及治疗等方面作一述评，以供同行参考。

1 起源

临床对IgG4 相关唾液腺炎的认识源自Mikulicz 病即IgG4 相关泪腺炎和唾液腺炎，和Küttner 瘤即慢性硬化性唾液腺炎，至今不过十余年。2005 年Yamamoto 等[2]及Kitagawa 等[3]分别发现Mikulicz 病和Küttner 瘤均具有IgG4 相关疾病的特点，随后Takano 等[4]发现Mikulicz病和Küttner 瘤在病理学特征上非常相似。2011 年Geyer 等[5]提出IgG4 相关唾液腺炎的概念来描述唾液腺的IgG4 相关疾病，并将慢性硬化性唾液腺炎和Mikulicz病包括在内。

2 发病机制

目前认为IgG4 相关疾病的发病机制主要是Th2 和Treg 介导的免疫反应异常以及过敏反应，包括相关的各种细胞因子[6-7]。

2.1 自身抗原 近年来，关于IgG4 相关疾病的自身抗原研究受到关注，显示IgG4 相关疾病是一种抗原相关的疾病[8]。近年发现及证实的与之相关的自身抗原包括Annexin A11[9]、galectin-3[10]，其中Annexin A11 与IgG4和IgG1 有关，galectin-3 与IgG4 和IgE 有关。

2.2 危险因素 研究发现烟草[11]、石棉暴露[11]、过敏性疾病[12]以及恶性肿瘤[13]是IgG4 相关疾病的危险因素。种族也是可能的一项危险因素，近期一项横断面研究发现亚洲人群患头颈部（不伴有其他部位）IgG4 相关疾病的风险明显高于其他人群[14]。在所有危险因素中，恶性肿瘤是需要被特别关注的，IgG4 相关疾病与恶性肿瘤的相关性也一直是研究的热点与重点。研究发现，与IgG4相关疾病相关的恶性肿瘤中以淋巴瘤最为常见，其中又以非霍奇金淋巴瘤风险最高[15]。Bledsoe 等[16]发现在西方人群中IgG4 相关疾病可以与淋巴瘤同时或者相继发生，其中与IgG4 相关唾液腺炎关系密切的淋巴瘤主要是黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和弥漫性大B 细胞淋巴瘤（DLBCL）。

此外，临床也关注IgG4 相关疾病与恶性肿瘤有关的发病率情况。Yamamoto 等[17]指出IgG4 相关疾病患者在确诊后随访的3.1 年（平均）中约10.4%（11/106）的患者患有恶性肿瘤如淋巴瘤等。Wallace 等[13]研究发现有恶性肿瘤病史的患者IgG4 相关疾病发生率比对照组高2.5～3 倍，猜测可能是肿瘤激发了相关的自身抗原导致IgG4 相关疾病的发生，且肿瘤的治疗过程会增加IgG4相关疾病的患病风险。但也有研究认为IgG4 相关疾病患者发生恶性肿瘤标化发病比（SIR）与对照人群没有明显差异[18]。综上所述，笔者认为在临床问诊及随访IgG4相关唾液腺炎患者时应关注可能伴发恶性肿瘤的可能性，且在病理学诊断时也应关注并鉴别诊断恶性肿瘤，特别是淋巴瘤。

3 流行病学特征

IgG4 相关疾病发病率约为0.28～1.08/10 万[19]，目前已发现其可以累及40 多种器官[20]，其中唾液腺是仅次于肝胆胰系统的好发部位，约37.7%的IgG4 相关疾病累及唾液腺[14]，大唾液腺中以颌下腺受累最为常见（94%），其次为腮腺（29%）和舌下腺[20]。

IgG4 相关唾液腺炎好发于中老年人，男女均可发病，近期Wallace 等[14]发现在仅累及头颈部的IgG4 相关疾病中女性患者更多，在系统性受累的Mikulicz 病患者中男女比例相当。

IgG4 相关唾液腺炎往往同时伴有其他部位受累，约61.4%的Mikulicz 病可以累及其他部位，约25%可以同时累及2 个及以上部位，受累部位以Ⅰ型自身免疫性胰腺炎和腹膜后纤维化多见[21]。此外，当IgG4 相关疾病累及唾液腺时，其受累器官的数量常常会更多，并且泪腺、淋巴结、肺部更容易受累[22]。

4 临床特征

4.1 一般症状 IgG4 相关唾液腺炎一般表现为唾液腺无痛性缓慢性肿胀或肿大，以累及颌下腺和腮腺最为常见，伴或不伴有其他部位IgG4 相关疾病。

4.2 唾液腺功能 IgG4 相关唾液腺炎患者的唾液腺功能会随着病程的进展和纤维化程度而下降，出现口干症状。当病程超过2 年时，其唾液腺分泌功能会明显下降[23]。有学者对IgG4 相关唾液腺炎的唾液腺分泌功能进行分析，发现大唾液腺的静止性唾液流率和刺激性唾液流率均可下降，其中静止性唾液分泌功能下降更常见，且颌下腺比腮腺分泌功能下降更明显[24]。小唾液腺如唇腺等的分泌功能也会下降，但没有大唾液腺那样明显[25]。一般认为这种唾液腺分泌功能的下降是可逆的，即使是很低的唾液腺分泌水平，也会随着治疗而得到改善。且研究发现治疗后唾液腺分泌量的提升与治疗前的分泌量呈负相关，在组织学上与剩余腺泡面积呈正相关，与淋巴滤泡面积和纤维化面积呈负相关[23]。

5 血清学特征

5.1 一般特征 IgG4 相关唾液腺炎在血清学上表现为IgG、IgG4 以及IgG4/IgG 比值均升高，IgE 及嗜酸性粒细胞升高，还可见补体下降、血沉升高，常见的自身免疫抗体如抗核抗体（ANA）系列、类风湿因子（RF）等常为阴性[2，5]。在所有的特征中，以血清IgG4 水平异常升高（＞135mg/dl）最典型。高水平的血清IgG4 往往与多器官受累相关，研究发现当Mikulicz 病伴有系统性受累时，其IgG4 水平（1170mg/dl）会明显高于其他部位受累的IgG4 相关疾病（如仅头颈部受累的IgG4 相关疾病患者IgG4 水平为445mg/dl）[14]，且当IgG4 相关疾病累及唾液腺和泪腺时往往提示IgG4 水平更高[26]。

5.2 IgG4 的诊断价值 血清IgG4 水平＞135mg/dl 是IgG4 相关疾病的一个重要特征和诊断依据，但约3%～30%的IgG4 相关疾病患者血清IgG4 水平正常，特别是仅累及单一器官时[27]，而且IgG4 水平升高也可见于一些非IgG4 相关疾病患者甚至是健康人群[1]。因此，血清IgG4 水平＞135mg/dl 作为IgG4 相关疾病诊断中一项重要的血清学依据，其诊断价值有待提高。Carruthers等[28]发现血清IgG4 的诊断灵敏度、特异度、阴性预测值、阳性预测值分别为0.90、0.60、0.96、0.34。其他学者也发现血清IgG4 存在阳性预测值较低的问题[29]。

因此，探寻合适的血清IgG4 临界点以提高诊断特性是临床研究的方向。Hao 等[30]发现将血清IgG4 诊断标准提高至正常上限的2 倍（270～280mg/dl），并不能提高其整体诊断特性。但也有研究认为，提高血清IgG4 诊断标准，在诊断特别是鉴别诊断方面具有一定意义。Yu等[31]认为血清IgG4 水平248mg/dl 是一个较合适的临界值，灵敏度、特异度分别为77.6%、92.8%，如果将诊断标准提高至正常值上限的2 倍或3 倍，可以提高其阳性预测值。也有研究认为血清IgG4 水平＞2.8g/L 有助于区分IgG4 相关疾病及非IgG4 相关疾病[32]。

总结上述研究，由于IgG4 相关疾病血清IgG4 水平明显高于非IgG4 相关疾病，提高诊断临界水平（提高至正常值2 倍左右）能够提高阳性预测值，从而区分这两种疾病，但提高阳性预测值的同时会降低诊断灵敏度，毕竟部分IgG4 相关疾病患者血清IgG4 水平是正常的。当IgG4 相关疾病累及唾液腺或者Mikulicz 病伴有系统性受累时，血清IgG4 水平会显著高于其他IgG4 相关疾病。笔者认为研究IgG4 相关唾液腺炎中血清IgG4 水平的诊断价值，找到合适的诊断临界值是临床研究的方向。血清IgG4 水平＞135mg/dl 从诊断角度来说，是既不充分也非必要条件，当将其作为诊断条件时，应该谨慎对待，不应将其作为IgG4 相关疾病唯一的诊断依据。

5.3 其他生物学标志物 研究发现，外周血浆母细胞或也是IgG4 相关疾病的生物标志物[33]。Wallace 等[34]发现IgG4 相关疾病患者外周浆母细胞水平（4698/ml）明显高于其他未经治疗的炎症性疾病及健康组，与基线IgG4 相关疾病活动度指标相关，其与血清IgG4 水平无明显相关性，即使在血清IgG4 水平正常的患者中其外周浆母细胞水平也会显著升高（3784/ml），且其水平会随着B 细胞清除剂利妥昔单抗的应用而下降。当浆母细胞水平为900/ml 时，其诊断IgG4 相关疾病的灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为0.95、0.82、0.86、0.97，当提高至2000/ml 时，其灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值分别为0.87、0.91、0.91、0.87。

IgE 可能也是IgG4 相关疾病相关的生物标志物，但尚需进一步研究验证。Culver 等[35]发现由于IgE 介导的过敏反应存在于绝大多数的IgG4 相关疾病患者中，血清IgE 水平＞380000U/L 时，其灵敏度、特异度分别为64%、88%。

6 影像学特征

6.1 常规影像学表现 IgG4 相关唾液腺炎在超声检查上可表现为结节状的低回声区伴有高血流信号和/或浅表的网状低回声区，其诊断灵敏度、特异度、准确度分别为1.00、0.838、0.912；如果将超声检查与血清IgG4 水平（＞135mg/dl）联合作为诊断依据，其灵敏度、特异度及准确度分别为1.00、0.946、0.971，其诊断价值之高，几乎与颌下腺切取活检相媲美[36]。而IgG4 相关唾液腺炎在CT 及MRI 上的表现并没有超声那么典型，可观察到腮腺或颌下腺一些非特异性的肿胀[37]。

6.2 PET-CT IgG4 相关唾液腺炎在PET-CT 上表现为唾液腺肿大以及FDG 摄取增高[38]。Takano 等[39]研究发现，虽然IgG4 相关唾液腺炎的FDG 摄取增高，但其平均SUVmax（5.9）仍显著低于恶性肿瘤（8.7），同时由于个体的差异，若仅根据SUVmax 并不能准确区分唾液腺恶性肿瘤。如果将FDG 摄取增高结合血清IgG4 水平（＞135mg/dl）作为诊断标准，其灵敏度、特异度、阳性预测值、阴性预测值、准确度分别为0.969、0.900、0.984、0.818、0.864。当患者唾液腺受累时往往提示伴有全身多器官受累，PET-CT 的应用可更加方便地检查全身的受累情况，并评估疾病严重程度，结合血清学检查其阳性预测值可观。

7 病理学特征

7.1 典型病理学特征 IgG4 相关疾病典型的组织形态学特征包括以下3 个方面[1，40]：大量淋巴浆细胞浸润、席纹纤维化和闭塞性静脉炎。其中纤维化几乎可以见于所有的组织与病例。在唾液腺方面，这3 个典型的特征会稍有区别，一般大量淋巴浆细胞浸润会形成明显的淋巴滤泡，席纹纤维化一般多见于颌下腺，在腮腺和小唾液腺中较为少见，闭塞性静脉炎在唾液腺中也出现相对较少。

免疫组化特征表现为以下2 个方面[1，40]：大量IgG4阳性浆细胞弥漫性浸润（＞50/高倍视野）以及IgG4/IgG阳性浆细胞比值＞40%。在唾液腺组织中一般认为IgG4阳性浆细胞需＞100/高倍视野才有诊断价值。对于活检组织，如穿刺活检或者唇腺活检，IgG4 阳性浆细胞＞10/高倍视野，IgG4/IgG 阳性浆细胞比值＞40%具有诊断价值[1，40]。

7.2 组织IgG4 阳性浆细胞的意义 组织大量IgG4 阳性浆细胞浸润是IgG4 相关疾病免疫组化上的一个重要特征。研究发现约90%的IgG4 相关疾病患者存在IgG4阳性浆细胞＞10/高倍视野，平均120/高倍视野[41]。应该注意的是IgG4 阳性浆细胞浸润并非IgG4 相关疾病特有，腺样囊性癌[42]、硬化性黏液表皮样癌[43]、Warthin 瘤[44]组织中也存在IgG4 阳性浆细胞浸润。组织内IgG4/IgG阳性浆细胞比值＞40%，其诊断灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比分别为0.588、0.902、0.312、0.26，提示该指标可用于区分IgG4 相关疾病和非IgG4 相关疾病[45]。因此，IgG4 阳性浆细胞浸润虽然是IgG4 相关疾病诊断的关键，但免疫组化上的诊断是建立在组织形态学符合的基础上的，临床上不能仅仅根据IgG4 阳性浆细胞浸润及比值就诊断IgG4 相关疾病。

7.3 活检的价值 由于手术切除并非IgG4 相关唾液腺炎的常规治疗选择，所以通过活检获取病理学诊断信息对于该病的诊断与治疗非常重要。早期由于临床对IgG4 相关唾液腺炎认识不足，大量唾液腺被手术切除，导致患者唾液腺及其功能丧失。近年来随着对该病认识的不断深入，唾液腺被切除的患者越来越少，另一方面，由于大唾液腺的切取活检虽然比腺体切除创伤小，但也存在一定的并发症，也逐渐不被接受。目前临床常用的活检方法主要是大唾液腺穿刺活检（细针及粗芯穿刺活检）以及唇腺活检，其中唇腺活检尤其被关注。

7.3.1 唇腺活检 唇腺活检被广泛应用于干燥综合征的病理诊断。在IgG4 相关疾病中，其不仅可用于IgG4相关唾液腺炎的诊断[46]，也可用于未累及唾液腺但受累部位特殊不宜获取病理标本时的IgG4 相关疾病的诊断，比如腹膜后纤维化[47]。 Moriyama 等[48]发现在诊断和鉴别诊断IgG4 相关唾液腺炎时，对比颌下腺切取活检（均为1.00），唇腺活检的敏感度、特异度、准确度仅为0.692、1.00、0.714。此外，Takano 等[49]发现唇腺活检组织中纤维化出现率低（24.2%），且罕见闭塞性静脉炎（0%）。唇腺活检也被用于诊断未累及唾液腺的IgG4 相关疾病，Moriyama 等[50]研究发现在未累及唾液腺的IgG4 相关疾病患者中，约40%唇腺活检成功（累及唾液腺时为68%），这些唇腺活检阳性的患者血清IgG4 水平及器官受累数量高于阴性的患者。若将唇腺活检与血清IgG4 水平升高结合，其诊断灵敏度、特异度和准确度分别为0.645、0.919 和0.797（仅唇腺活检时为0.645、0.738、0.750）[36]，特异度提高明显，但灵敏度无明显变化且较低。此外，研究发现约10.7%的干燥综合征患者唇腺活检也符合IgG4 相关疾病的诊断标准[51]。因此，由于较低的检出灵敏度及纤维化出现率，对于唇腺活检的检出结果临床应谨慎看待，特别是需要鉴别诊断干燥综合征，临床上可以结合血清学和唇腺活检结果来提高其诊断价值。

7.3.2 穿刺活检 细针穿刺活检是唾液腺疾病常见的活检方式，但有时可能因为样本量的获取不足（腺体质地过硬）而无法达到诊断要求[48]。有学者提出粗芯穿刺活检可以用于诊断IgG4 相关唾液腺炎，颌下腺粗芯穿刺活检的检出率约83.3%，且能有效区分恶性肿瘤[52]。

8 治疗和预后

目前临床认为所有的IgG4 相关疾病患者均需治疗，但对于一些无症状的淋巴结病损及轻微的颌下腺肿胀也可以考虑观察[27]。对于一些高度纤维化且对常规治疗无反应的病灶，需要权衡利弊，手术切除也是一个选择[27]。糖皮质激素是IgG4 相关疾病的一线用药[1]，由于糖皮质激素治疗常出现耐受、复发或者伴发不良反应，免疫抑制剂因其激素节制作用也用于该病治疗，常与糖皮质激素联合用于治疗顽固性或复发的患者。B 细胞清除剂利妥昔单抗因其作用于产生IgG4 的CD20 阳性的浆细胞也受到重视。

8.1 糖皮质激素治疗 糖皮质激素治疗的起始剂量一般为0.6～1mg/（kg·d），2～4 周后根据治疗反应，可以每1～2 周每5mg 递减[1]。治疗2～3 个月后是否应低剂量维持治疗目前存在争议，目前大多日本学者推荐应小剂量（2.5～5mg/d）维持治疗3 年左右[27]。Yamamoto 等[21]指出在治疗IgG4 相关泪腺炎和唾液腺炎时对于单器官受累的患者采用0.6 mg/（kg·d）的起始治疗量，当多器官受累时起始治疗量升至1mg/（kg·d），同时也需要根据患者的年龄、身体情况及并发症调整起始剂量。

在治疗时机上应早期干预，Shimizu 等[23]研究发现随着病程的进展，唾液腺炎腺体纤维化会加重，早期干预可阻断纤维化进程，有利于唾液腺功能的恢复。而且早期干预也能够阻止疾病的系统性进展，Yamamoto等[53]对于未治疗的IgG4 相关泪腺炎和唾液腺炎，2.7 年内就可以观察到约10.2%的患者疾病进展（从局灶发展至系统性受累），显著高于治疗组的复发率（2.74%）。约13%的IgG4 相关疾病患者未接受治疗，在IgG4 相关唾液腺炎中更是高达35%，这些未经治疗的患者中约60%会出现疾病的复发或进展，比接受激素治疗的患者高出2 倍之多[54]。

8.2 生物制剂治疗 利妥昔单抗可用于初始的诱导治疗以及复发的患者，但也存在一定并发症发生风险，如低丙种球蛋白血症及感染[55]。利妥昔单抗不仅能清除B细胞，还能降低血清浆母细胞的数量[34]，并且能通过衰减分泌型肌浆母细胞从而阻止胶原纤维沉积，从而减轻纤维化[56]。也有报道指出，对于利妥昔单抗抵抗的IgG4相关疾病患者可以使用阿巴西普治疗，这可能与其抑制CD28 细胞聚集或者作用于生发中心的Th 细胞有关[57]。

8.3 疗效和预后 IgG4 相关疾病患者经过治疗后2 周左右可以观察到疗效，表现为受累器官肿胀减少（临床、影像学评估），血清IgG4 水平的下降[1]。治疗复发是需要关注的问题。约70%的IgG4 相关疾病患者接受单一糖皮质激素口服治疗，其中约97%有治疗反应，但短期内复发率约33%；对于复发的患者，糖皮质激素治疗有效率约95%，免疫抑制剂硫唑嘌呤约81%，其他免疫抑制剂约43%，利妥昔单抗有效率高达100%[54]。

临床和科研上常常采用IgG4 相关疾病反应指数来评估疾病活动度和预后[58]，从受累器官、受损程度、血清IgG4 水平等各方面综合评价，IgG4 相关疾病反应指数在多器官受累的情况下数值往往高，经过治疗后数值下降。

Yamamoto 等[59]研究指出对于不累及其他器官的Mikulicz 病来说，男性以及低龄患病是其复发的危险因素，对于系统性受累的Mikulicz 病来说，同时累及胰腺以及各种原因导致的较低的起始糖皮质激素治疗剂量是一个可能的复发危险因素，虽然差异不明显。利妥昔单抗治疗的复发率较高，2 年内可以观察到40%的患者复发，这与利妥昔单抗治疗被用于治疗高疾病活动度患者（基线IgG4 相关疾病反应指数＞9）以及缺乏维持治疗有关，病因分析上可能与IgG4 相关疾病不仅仅是B细胞参与致病，更有其他相关的免疫细胞如T 细胞在致病中起重要作用有关[55]。Wallace 等[60]发现利妥昔单抗用于治疗IgG4 相关疾病，患者复发与基线血清IgG4、IgE、血清嗜酸性粒细胞水平独立相关。

9 小结

IgG4 相关唾液腺炎在临床表现和病理学表现上均有其特点，诊断时需要综合考虑病史、临床查体、实验室和影像学检查以及病理学表现[27]。IgG4 相关唾液腺炎在流行病学特征上与恶性肿瘤的相关性应引起关注，在诊断时需要特别关注并鉴别诊断恶性肿瘤。此外需要正确看待血清IgG4 水平以及IgG4 阳性浆细胞的浸润，如果将血清学检查结合超声、PET-CT 或唇腺活检，可以提高各自的诊断价值。外周浆母细胞不受IgG4 水平的影响，似乎是一个可靠的生物标志物。尽管IgG4 阳性浆细胞浸润是典型的病理学表现，但首先应该强调的是形态学上的表现，用于区分恶性肿瘤。在治疗方面，糖皮质激素反应率高，但复发问题应关注，一些生物制剂也被用于治疗，但并发症、有效率以及复发率有待更多的研究验证。