桑叶有效部位调节糖脂代谢机制研究进展

楼逸琛 孟莉扬 刘晓蝶 李俊峰 刘文洪

近年来，高糖高脂饮食引起全球糖尿病患者急剧增多，糖脂代谢紊乱引起的糖尿病、高血脂、肥胖等疾病发病率逐年上升[1]。桑叶为桑科植物桑的干燥叶[2]，属“药食同源”植物。研究表明，桑叶的活性成分可通过促进胰岛素分泌、抑制脂质氧化、调节信号通路等多种途径实现对糖脂代谢的调节，达到降血糖和降血脂的效果[3]。在调节糖尿病血糖水平、糖原代谢、脂肪酸氧化等环节中，磷脂酰肌醇3 激酶/葡萄糖转蛋白-4（PI3K/GLUT-4）与腺苷酸激活蛋白激酶/乙酰辅酶A 羧化酶（AMPK/ACC）信号通路起着重要的作用[4]。同时，中药发酵技术的不断提升，对中药有效成分的提取改良做出了重要贡献。本文对桑叶及其有效产物的中药学价值、调节糖脂代谢的药理作用及其分子机制并结合PI3K/GLUT-4 与AMPK/ACC信号通路工作原理进行了综述，以期为桑叶资源的进一步研究开发提供新的思路。

1 桑叶的中药学价值

桑叶味苦、性寒，具有疏风清热、养肺明目等疗效，是临床常用的中药材[5]。其有效成分主要是黄酮、多糖、生物碱等[6]，在调节胰岛素分泌、降糖降脂等方面具有较好的作用，现如今已被广泛应用于糖尿病、高脂血症等疾病的临床治疗。在既往桑叶对糖脂代谢影响的研究中，贺燕等[7]通过研究桑叶水提物对高血脂小鼠胆固醇代谢产物的影响，阐明了桑叶在降血脂方面的功效。王敏等[8]研究发现，桑叶水提物可以降低糖尿病小鼠空腹血糖，改善胰岛素抵抗和耐糖量，并能抑制小鼠肝脏组织TLRs 及其下游信号的基因表达。刘冬恋等[9]研究发现，桑叶总黄酮能够提高2 型糖尿病大鼠骨骼肌己糖激酶的活性，减少糖原合成激酶-3β（GSK-3β）蛋白的表达，增加大鼠骨骼肌中肌糖原含量，达到降低血糖的目的。

2 桑叶多种有效部位调节糖脂代谢的药理作用及其分子机制

有研究发现，桑叶水提物、黄酮、多糖等生物活性物质可以通过减轻胰岛氧化损伤、维持β 细胞功能、抑制α-糖苷酶、增强肝糖原合成、影响胰岛素信号通路等途径发挥降血糖功效，还可通过抑制脂质氧化、清除自由基等途径降血脂[3]。

2.1 水提物 桑叶水提物通过胰岛素抵抗机制、抗氧化作用及影响信号通路机制，可明显增强活性氧清除率，从而有效改善糖脂代谢紊乱情况。根据鱼晓敏等[10]研究可知，桑叶水提物能增加葡萄糖消耗量，使胰岛素水平及抵抗指数均降低，使抗氧化酶活性明显增强以此来降低血糖和血脂。田思敏等[11]研究发现，桑叶水提物的降糖降脂作用可能与下调糖尿病模型小鼠肝组织中TLRs 受体的基因表达有关；可能是通过抑制巨噬细胞分泌的炎性介质使血清中的TNF-α 含量显著减少，这在一定程度上对胰岛细胞有修复作用。最重要的是，桑叶水提物降糖作用温和缓慢，随治疗时间的延长而愈加明显，明显优于其他活性成分。最新研究表明，桑叶水提物可能还具有恢复肠道菌群紊乱状况，下调肥胖大鼠Lee’s 指数及脂体比，改善肝脏脂肪性病变状态的功能[12]。

2.2 多 糖 多糖依靠强效的抗氧化作用，可清除氧自由基，减轻糖尿病诱导胰腺氧化导致的一系列损伤；通过下调caspase-3 的活性机制抑制β 细胞凋亡，保持β 细胞数量与功能，从而达到保持胰岛效能的作用；还有调节胰岛素信号通路的作用（通过抑制PTP1B、激活PI3K/AKT 途径，有效改善糖尿病大鼠胰岛素抵抗），通过调节以上一系列作用机制来调节糖脂代谢。Jiao 等[13]通过高脂饮食和低剂量注射链脲佐菌素诱导大鼠糖尿病模型，最终发现桑叶多糖能明显缓解糖尿病症状，具有显著的降血糖作用。任春久等[14]认为，多糖可通过保护胰岛β 细胞线粒体以及减少NF-κB 和TNF-α 的表达，有效减轻氧化应激给2 型糖尿病模型大鼠的胰岛组织带来的破坏性损伤。且桑叶多糖还具有很明显的降脂功效，刘春连[15]发现，多糖可能是通过调节激素水平从而达到降血脂的效果。

2.3 黄 酮 黄酮作为强氧化物，通过抗氧化清除体内自由基的方式、发挥拟胰岛素作用和影响信号通路等方式降糖降脂，并且黄酮降糖降脂方面的作用在桑叶其他几种提取物中效果最为明显。陈冰等[16]发现，在吉富罗非鱼的食饵中添加或提高桑叶黄酮的含量后，吉富罗非鱼肌肉内的抗氧化指标明显提高，这从侧面证明黄酮是一种强抗氧化剂。另一方面，桑叶黄酮还可以影响信号通路，通过降低血清FFA 水平，抑制PKC 途径以及改善基于AK2、PGC1α 等表达的能量稳态达到降糖降脂的效果。最新研究表明，黄酮类衍生物（槲皮素、芦丁、异槲皮苷）降脂机制可能是由于其强效抗氧化作用，刺激肝脏脂质代谢加速，抑制脂肪在肝脏堆积[17]。

2.4 其他活性物质 桑叶的化学成分多种多样，包括生物碱类、酚类等物质。其中生物碱的作用较为重要，从郝蒙蒙等[18]研究情况来看，生物碱抑制α-葡萄糖苷酶的效果明显强于多糖和黄酮。还有研究发现，高脂血症的发生与氧化物有密切的联系，生物碱可增强高脂饮食小鼠体内抗氧化酶的活性，从而改善高脂血症[19]。张宇思等[20]认为，酚类化合物可依靠减少甚至清除自由基等作用机制发挥抗氧化效果，达到降糖降脂并保肝护肝的作用。

3 PI3K/AKT-1/GLUT-4 信号通路研究进展

胰岛素主要通过PI3K/Akt 信号通路发挥信号传导作用，维持正常的糖脂代谢。Akt、GSK-3β、GLUT-4 是胰岛素信号通路中的重要调节因子。AKT 主要受PI3K 调控，接收来自上游的生物信号并将其向下游方向传导。GLUT 为脂肪进行葡萄糖转运主要载体蛋白，并在此过程中发挥重要作用，密切影响外周组织的葡萄糖转运。血浆胰岛素浓度[21]作为唯一影响因素，可促使GLUT-4 发生易位作用并转运到细胞膜上，以胞吞胞吐的方式控制葡萄糖转运的速度与方向，以此调节血糖平衡。

蔡羽[22]研究表明，激活的PI3K 通路中，活化的Akt 可引起级联反应，促使胰岛素发挥代谢调理作用，影响机体对葡萄糖的摄取和利用，实现降糖作用。桑叶黄酮[21]可以在增强GLUT-4 蛋白表达的同时增加其转位，减轻3T3-L1 脂肪细胞胰岛素抵抗模型的糖脂代谢异常，减低游离脂肪酸的水平，增加葡萄糖的氧化消耗，从而有效缓解2 型糖尿病胰岛素抵抗导致的相关症状[23]。高水平大豆油能抑制该信号通路，进而通过糖酵解、糖异生、葡萄糖转运、糖生成和脂肪生成等诸多途径影响糖脂代谢[24]。此外，还有相关研究显示，2 型糖尿病模型组大鼠的脂肪组织内PI3K/Akt 通路可有不同程度的受损，柠檬烯通过该途径能促进脂肪合成储存，进而影响肝脏细胞中脂质新生和脂质沉积情况，减轻糖脂代谢紊乱带来的负面影响[25]。

4 AMPK/ACC 信号通路研究进展

AMPK/ACC 信号通路是影响葡萄糖摄取和脂肪酸氧化的关键途径。AMPK 活性下降与各类糖脂代谢性疾病的发病息息相关，而ACC 的活性则与脂肪酸的合成氧化有着密切关系。AMPK、ACC 分别位于AMPK/ACC 信号通路的上游和下游。升高AMP/ATP可抑制脂肪生成，增加脂质氧化[26]，其机制为通过激活AMPK，磷酸化ACC 和线粒体甘油-3-磷酸酰基转移酶（mtGPAT），抑制ACC 活性，降低ACCmRNA表达，降低丙二酸单酰辅酶A（Malonyl-CoA）水平，减轻CPT-1 抑制作用，抑制脂肪合成底物的供应。

二甲双胍作为降血糖常用药物则可以此促进GLUT-4 转位，调节糖尿病患者的血糖水平。田硕等人[27]的实验显示阻断对AMPK 的抑制作用，降低ACC 的活性、表达水平，可诱导脂质含量降低，影响相关成脂基因的表达，直接抑制叶酸合成，减少脂质在外周组织的沉积。苦酸通调方可通过调控AMPK/ACC 信号转导过程，增强肝细胞葡萄糖摄取能力，抑制肝脏糖异生，减少细胞内三酰甘油蓄积，减轻肝脏脂肪变性，从而改善脂代谢紊乱，减轻HepG2 细胞的胰岛素抵抗状态[28]。Yan 和Zheng[29]通过研究表明，激活AMPK/ACC 信号通路可提高胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗细胞的糖脂代谢，强脂肪酸转运氧化，减少脂质合成；保护肝细胞，使其免受HepG2 细胞在高血糖状态时的的氧化应激，预防肝脏脂肪恶性变化。

5 中药发酵技术的研究进展

临床使用中，中药的活性成分含量较低，并且表现出疗程普遍偏长的现象，故多作为辅助治疗。所以如何更好地对中药活性成分改良、降低毒性、提高药性等成为目前中药研究的热点。早在《本草纲目》中就有相关记载的传统中药发酵技术，正是中药材炮制的重要手段之一。中药发酵借助微生物的作用[30]，在一定的环境条件下对处理后的中药材进行发酵，从而达到提高产量，增强药物活性，适应临床用药需求的目的。微生物拥有着强大的酶系，如水解酶、氧化还原酶、转移酶等，能分解纤维素、淀粉、蛋白质等营养物质，满足自身的营养需求，并且起到增加提取效率的重要效果。古代的中药发酵方式大多是固体自然发酵，其参与发酵的菌种受自然环境、季节等多种方面的影响，加上人为控制、判断的主观性和随意性，致使产品的质量稳定性和重复性难以保证[31]。

在现代生物技术的支持下，各种传统发酵方式有了很大的改进。药用真菌发酵技术是在固体发酵的基础上建立的，其利用中药或药渣来作为营养物质，与真菌的各种产物发生相互作用，可以有效提高中药材有效成分的含量、转化出新的活性物质或降低中药的毒副作用，已逐渐成为中药研究的热门应用[32]。目前也有研究人员利用药用真菌发酵技术对桑叶进行处理，并且获得了不错的效益。王吉成等[33]研究发现，利用冠突散囊菌对桑叶进行发酵处理后，不仅可以提高桑叶70%乙醇提取物中总黄酮的含量，还可以使体外降糖活性显著提高。这说明中药发酵可有效提高桑叶活性成分，在日后中药开发研究以及临床应用中可发挥重要作用。

6 展 望

目前，糖尿病发病率日益升高且趋向年轻化，其治疗以口服西药降糖药和注射胰岛素为主，有疗效不佳、药物依赖性强、毒副作用大等缺陷。中药桑叶有降血糖、调节胰岛素分泌等功效，通过发酵环节或可改良其活性成分，进而降低毒性，提高药性。利用我国丰富的药用植物资源，以桑叶发酵产物为切入点，探究其降糖降脂的作用机制，希望获得药用活性物质或新型化合物以创新药，为糖尿病的靶向治疗提供新策略。