基于神经调控机制的重型颅脑损伤后意识障碍促醒治疗新进展

曹志刚 冯海霞 李亚斌 马中睿 李 姣 王红霞 杨佳丽 陈 宁

甘肃省康复中心，甘肃 兰州 730000

重型颅脑损伤(severe traumatic brain injury，STBI)[1]后患者病死率和致死率均高，救治成功的患者中仍有70%伴有昏迷及严重的意识障碍，给患者、其家庭和社会造成了巨大的负担。最常见的STBI后遗症包括运动和认知障碍以及意识障碍，其康复是一个热门的医学和社会问题[2]。随着医学水平的发展和新的研究理论与康复方法的不断更新，STBI患者的生理病理状态在临床上得到改善，但是后期促进伴有意识障碍患者的促醒及意识恢复更为重要。促进脑损伤后意识障碍患者功能恢复的干预措施有药物、物理疗法、神经调控和功能神经外科等方法[3-4]。尽管在治疗严重创伤性脑损伤的效果方面取得了重大进展，但目前尚无系统的治疗和康复标准。侵入性和非侵入性神经调节在神经和精神疾病治疗中的应用呈指数级增长，人们对非侵入性神经调节也越来越重视[5]。非侵入性神经调节技术如重复性经颅磁刺激和经颅直流电刺激等，在改善抑郁症症状、疼痛、失语症、运动障碍、卒中、多发性硬化症、癫痫、意识障碍、阿尔茨海默症、耳鸣、精神分裂症、药物滥用、成瘾等神经和精神疾病中的治疗潜力[6-7]。神经调节的治疗研究也取得了一定的进展，从既往的单个大脑区域为目标靶点的刺激已经转换到整个大脑网络为目标的整体调控治疗，进一步对颅脑损伤后的大脑整体神经恢复起到了更好的促进作用[8]。此外，无创神经调节中的积极临床效果可能是由相关的脑网络和刺激目标之间的复杂相互作用造成的，非侵入性神经调控技术在促进患者意识水平恢复方面得到了一定的应用[9]。因此侵入性和非侵入性神经调控技术的治疗作用在STBI后伴有意识障碍的患者中具有重要的临床应用价值[10]。本文对基于神经调控机制的重型颅脑损伤后意识障碍促醒治疗研究进展进行综述。

1 中枢神经调控技术

1．1脑深部电刺激(deepbrainstimulation，DBS)DBS系统通过外科手术植入的电极组成，电极与一个脉冲发生器相连，脉冲发生器通常位于锁骨下方，其目的是向组织中传入电流，电荷流产生的电场作用于附近轴突的膜离子通道使神经元去极化[11]。基底神经节是位于大脑底部的神经元核，可以整合处理主要来自大脑皮质的感觉输入，以在脑损伤后的运动和认知功能中进行神经调节[12]。通过深部脑刺激促进了基底神经元的活动与代谢，增加全脑网络的神经元活性，最后使其受影响的功能得以恢复[13]。认知控制还依赖于前额皮质(PFC)投影到腹侧内囊/腹侧纹状体(VCVS)中的区域。WIDGE等[14]证明了DBS的部分作用在VCVS可以通过PFC来增强认知控制提高人类受试者在认知中的表现，同时还能增加内侧和外侧PFC的波(5～8 Hz)振荡。因此DBS对颅脑损伤后伴有意识障碍患者的意识水平恢复具有一定的促进作用。

1．2经颅磁刺激(transcranialmagneticstimulation，TMS)TMS是利用电磁感应原理，磁信号可以无衰减地透过颅骨在大脑中产生足够的电场，能够让神经元产生动作电位而刺激脑神经组织[15]，可以达到调控皮层兴奋性的作用。最小意识状态(MCS，minimally conscious state)患者在接受rTMS治疗后患者大脑网络的有效连通性明显增强，从而证明rTMS可能改善MCS患者的意识水平[16]。NARO等[17]报道，经使用10HZrTMS刺激患者背外侧前额叶区，rTMS诱导出一个短暂的大脑功能连接的显著改善，部分患者恢复了皮层区域的神经网络连通性，神经性行为变化水平提高。RUIZ等[18]研究证明TMS有利于意识障碍患者运动功能和促醒的恢复治疗，还可进一步了解大脑维持意识的能力及皮层整合和皮层分化之间的联系。SHIN等[19]发现，10HZrTMS治疗能改善脑损伤后意识障碍患者的皮质兴奋性及功能网络重组，对意识障碍患者有可能的促醒作用。TMS对意识障碍患者的促醒作用也可能促进神经元之间的轴突修复，通过激活受损脑区的神经元和周围神经通路的代偿作用使大脑各脑区重新连接恢复[20]。

1．3经颅直流电刺激(trans-cranialdirectcurrentstimulation，tDCS)tDCS是由紧贴于头皮对应的大脑功能区的电极产生微弱直流电(通常1～2.5 mA)，通过去极化或超极化静息膜电位调节神经元自发放电速率从而改变大脑皮质兴奋性和影响局部脑血流[21]。重型颅脑损伤后意识障碍是由局部病灶所导致的继发性颅脑损伤后影响脑干网状结构上行激动系统，而保持脑灌注压(cerebral perfusion pressure，CPP)和脑血流量(CBF，cerebral blood flow)是防治和减少继发性脑损伤的关键[22]。ZHENG等[23]报道tDCS可调节区域脑血流量(regional cerebral blood flow，rCBF)变化，还可以改变皮质兴奋性。因此对于重度颅脑损伤、脑卒中后等大脑网络、CBF/CPP功能下降或失调导致的意识障碍患者而言，tDCS是一种有效的治疗手段。

1．4经颅交流电流刺激(transcranialalternating-currentstimulation，tACS)tACS是一种非侵入性的脑刺激技术，采用振荡电刺激，促进特定频段的神经活动，加强对皮质神经振荡活动的增强和可塑性以及形成大规模的皮质-皮质下神经网络的连接[24]。NARO等[25]应用tACS调节伽马带的大脑神经振荡模式，以评估意识障碍患者的剩余大脑网络连接，tACS能够特异性地调节所有MCS参与者和部分UWS患者的大规模皮层有效连接和兴奋性，虽然tACS在每次实验过程中或实验结束后都没有引起昏迷恢复量表(CRS-R)的显著变化，但脑电图参数发生了一些变化。

2 外周神经调控技术

2．1迷走神经电刺激(vagusnervestimulation，VNS)VNS系统是由一个脉冲发生器、一个刺激电极组成，脉冲发生器通过导线到达刺激电极向迷走神经周期性的发出电脉冲，阴极感应产生动作电位激活多种神经元，还可以通过各种途径传播到大脑[26]。与丘脑-皮质轴对意识的重要作用相一致，研究[27]表明在局限于刺激期的深部丘脑刺激后，患者行为反应性增强。在此，笔者提出以迷走神经刺激为基础，激活丘脑皮质网络。迷走神经携带躯体和内脏传出神经和传入神经其分布在整个中枢神经系统。无论是单突触还是通过孤束核(NTS)，迷走神经还直接调节脑干的活动，并通过NTS到达中缝背核、丘脑、杏仁核和海马体。在人类中，迷走神经刺激增加了前脑、丘脑和网状结构的新陈代谢[28]。最近一项研究[29]表明，外科迷走神经刺激具有调节大规模人类大脑活动和缓解意识障碍的治疗潜力。同年另一项研究显示，经皮无创耳廓迷走神经刺激改善一个意识障碍患者病例的临床情况和大脑功能网络[30]。这些结果表明，刺激迷走神经促进了皮层信号的传播，并引起大脑代谢活动的增加，从而导致行为改善。因此，加强对大脑的迷走神经刺激输入有助于恢复意识，即使处于植物状态多年之后[31]。

2．2正中神经电刺激(mediannervestimulation，MNS)MNS是一种无创神经调节疗法，其使用一对固定在腕部皮肤上的扁平金属圆盘电极产生电场，并通过神经轴突产生电流[32]，也就是通过自下而上的神经传导机制，MNS可以调控大脑神经元的可塑性。正中神经电刺激虽然属于周围电刺激，但在国外已经有多个研究证明正中神经电刺激对意识障碍患者或持续植物状态下的患者，有较好的促醒作用[33]。针对大面积脑梗死引起的意识障碍患者采用正中神经电刺激治疗，可以起到很好的促醒作用，最终使患者各项功能得到改善并减少并发症。

3 其他神经调控技术

3．1低强度聚焦超声(lowintensityfocusedultrasound，LIFU)研究发现声能会影响细胞电兴奋组织的活动，包括肌肉、周围神经和中枢神经系统[34]。LIFU技术可以在不影响介入组织的情况下，通过人类颅骨聚焦于大脑深层结构，同时还可以显示出较高的大脑空间精度。也可以在没有损伤的情况下诱导大脑神经元兴奋或者抑制[35]。2017年，SANGUINETTI等[36]在健康志愿者的右额下回(rIFG)中发现，LIFU刺激后大脑中的有关情绪调节的功能网络发生了明显的变化，首次证明了LIFU神经调节影响人类神经网络活动。

3．2硬膜外皮质刺激(extraduralcorticalstimulation，ECS)硬膜外皮质刺激技术可以在不损伤大脑神经组织和引起大脑出血等情况下，可以安全准确地达到长期刺激大脑受损部位的目的，从而促进大脑神经细胞的兴奋性增加大脑局部脑血流量。可以有效改善脑卒中后患者的运动、精神意识水平[37]。目前认为硬膜外皮质刺激的可能机制如以下几点：(1)促进神经可塑性性，硬膜外皮质刺激可以长期持续地对大脑皮质进行兴奋、抑制调节。COLMENREZ等[38]研究发现硬膜外皮质刺激后的大脑皮质、神经胶质细胞(GFAP/星形胶质细胞和小胶质细胞)发生显著效应，神经元数量显著增加。(2)有利于病灶周围的结构功能代偿：刺激后大脑受损区域的神经网络可以加强与周围大脑网络之间的神经侧路联系，促进神经元突触信息传递增强，增加周围幸存皮质的神经细胞数量，进而增加神经营养因子的分泌[39]。(3)增强大脑神网络的整体水平：大脑中的神经传导并不是某个单一的神经传导通路，而是通过大脑整体之间的信息传递与协助进行的。然而硬膜外皮质刺激就可以达到“激活大脑神经网络”的潜在作用[40]。(4)增加大脑皮质区域向下传导的感觉输入、通过半球间抑制达到双侧大脑半球功能的平衡等。

4 总结与展望

目前，针对重型颅脑损伤后意识障碍患者的促醒治疗在神经调控方面虽然取得了一定的治疗效果，但国内外研究现状暂时还没有一套成熟的治疗体系，多数治疗仍采用综合的康复治疗手段。对于近几年新出现的康复治疗技术和方法仍需要进一步更精准的去评估其疗效，探讨其治疗机制。颅脑损伤后的意识障碍严重阻碍了患者的康复进程及今后的生活水平。对于这类患者要联合神经电生理及神经影像学检查做到客观精准的评估后，结合目前的神经调控技术，在必要的药物基础上制定具体的治疗刺激方案并联合传统的康复治疗手段，最终致力于形成完整的康复治疗体系，为脑损伤后伴有意识障碍患者的康复治疗发挥重要作用。