儿童细菌性脑膜炎预后不良危险因素研究进展

李 阳 图 雅 王育民

1)内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古 呼和浩特 010020 2)内蒙古自治区妇幼保健院，内蒙古 呼和浩特 010010

儿童细菌性脑膜炎(BM)是由各种化脓性细菌引起的脑膜炎症，部分患者病变可累及脑实质。在过去一个世纪中，根据大量流行病学调查发现，儿童BM发病率、病死率及致残率受地区发展水平、医疗水平及儿童自身神经系统成熟程度等多方面因素影响，目前全球每年诊断为BM的病患约1 000万人，超过30万人死亡，约300万幸存者留有后遗症，其中1/5～1/4来自于低收入的亚洲和非洲，其地区收入及当地医疗水平的降低可能增加主要后遗症发生的风险[1-2]。

中国疾病预防控制中心对国内2006—2013年急性脑膜炎脑炎流行病学疾病负担研究显示[3]，各地区居民急性脑膜炎脑炎症候群监测病例的年发生率为(8.36～13.45)/10万，其中以<5岁儿童发病率最高，达29.78%。西方国家调查[4]显示，细菌性脑膜炎发病率与患儿年龄有关，<2月龄小婴儿发病率约为2岁以上幼儿的80倍，学龄期前儿童为该病的主要发病人群，故推测BM发病率与患儿年龄有关，且年龄越小发病率越高。尽管近年来BM发病率较上世纪有所下降，但未治疗的BM患儿病死率近100%，值得注意的是，超过35%的BM患儿出现脑水肿、硬膜下积液、脑血管并发症、颅神经麻痹等神经系统并发症，超过15%的BM患儿出现耳聋、运动障碍或瘫痪、癫痫、智力残疾等严重后遗症，进而导致预后不良且影响患儿生活质量[5]。因此，知晓BM患儿严重后遗症的危险因素，及早发现，合理治疗尤为关键。

近年来，各国学者提出了影响BM预后不良的相关危险因素，如病原菌为肺炎链球菌、年龄小、神经系统相关临床表现(惊厥、意识障碍)以及相关实验室指标，但由于地域差异、预防措施普及程度不同、实验室相关检查方法差异，各地关于BM预后不良相关危险因素的研究较为广泛，故对BM的病原、临床表现、实验室指标等予以综述，以期为BM临床诊疗与预后判断提供参考。

1 病原

从BM发现至今，针对其预后不良的研究从未间断，目前认为病原学因素是影响BM预后的重要原因之一。但由于BM病原学阳性率与当地实验室检测水平以及抗生素的使用有着密切关系，且不同年龄段的儿童，病原菌检测的结果也存在差异，因此，BM的病原分布与患儿地区差异及年龄有关。付盼等[6]通过对中国2018年儿童脑脊液标本的细菌耐药监测组数据分析提示，排名前五位的致病菌分别为为表皮葡萄球菌(25.6%)、肺炎链球菌(9.3%)、大肠埃希菌(8.7%)、人葡萄球菌(8.3%)、屎肠球菌(7.7%)，以上病原菌约占总数的2/3。波兰2011—2015年开展的脑膜炎脑炎监测结果显示，最常见病原菌为脑膜炎奈瑟菌和肺炎链球菌[7]。肺炎链球菌、革兰阴性菌和葡萄球菌为北美洲最常见的致病菌[8]。由此可见，不同地区的病原分布不甚相同。BM病原菌分布与患儿年龄的相关性研究[9]发现，新生儿时期最常见的病原菌为无乳链球菌、大肠埃希菌和肺炎克雷伯杆菌，100 d以内患儿最常见的致病菌为无乳链球菌、大肠埃希菌和肺炎链球菌，>100 d患儿则以肺炎链球菌最多见，故推测病原菌分布与年龄有显著相关性。

由于BM的高病死率和高致残率，各国学者从未停止对其不良预后危险因素的研究。多位研究者认为，在众多病原菌中，肺炎链球菌是影响BM预后的重要病原菌。肺炎链球菌在人群中广泛存在，主要定植于鼻咽部，致病能力强。当机体存在感染时，肺炎链球菌受到刺激，激发炎症反应，并经血行感染透过血脑屏障直接侵犯神经系统导致脑炎，加剧神经系统损伤，造成部分患儿留有听力损害、抽搐、智力低下等神经系统后遗症甚至直接导致死亡，后遗症发生的概率高达50%[10]。VAN DE BEEK等[11]指出，肺炎链球菌引起的BM病死率为该病平均病死率的3倍。在生病后早夭的患儿中，超过60%的患儿致病菌为肺炎链球菌[12]。欧洲一项前瞻性研究[13]显示，肺炎链球菌感染预后差，超过35%的患儿出院时遗留或轻或重的后遗症，肺炎链球菌感染为BM预后不良的独立危险因素。这与EDMOND等[14]分析结果基本一致。EDMOND等还发现，在多种致病菌中，肺炎链球菌引起严重后遗症的概率约为1/4。由肺炎链球菌引起的BM发生听力丧失的几率远高于流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌。近年来，国内对于病原学与预后相关性的研究也逐渐增多，但结论存在差异。黄梦媛[15]发现，脑脊液培养为大肠埃希菌的BM患儿出现硬膜下积液、脑水肿及听力损伤等并发症的概率远高于肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌等其他细菌感染的患儿。而彭海伦等[16]对于儿童BM预后不良危险因素进行QUIPS分析，结果与国外研究结果类似，相比流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、脑膜炎奈瑟菌等其他病原菌，肺炎链球菌为患儿早期夭折和出院后生活质量降低的重要危险因素。这可能与国家地区医疗条件不同、脑脊液收集及微生物培养方式差异有关。

众多研究推测肺炎链球菌是导致儿童BM预后不良的很重要因素，但原因尚未明确，这可能与其分布普遍、特殊致病机制有关。有欧洲学者[17]推测其与肺炎链球菌具有众多血清型、致病型及不断发生变化有关，且部分地区相关预防措施研究不甚全面，加重BM患儿后遗症及病死率。GRABENSTEIN等[18]发现，在≥18岁人群中，血清型与脑膜炎死亡风险相关。中国目前研究并未发现血清型与死亡风险有明确相关性。近年来，全世界对于肺炎链球菌耐药性问题关注颇多，尤其在中国、印度等发展中国家[6，19]，这可能也是引起并发症、导致其早期死亡、预后差的重要原因，有待进一步研究学习。

除肺炎链球菌外，部分学者认为感染其他致病菌也可导致死亡和遗留严重后遗症。TAUZIN等[20]认为，大肠杆菌引起脑室管膜炎时，多数患儿预后差，产生严重后遗症。CHARLIER等[21]发现，李斯特菌主要导致不能正常行走以及颅神经损伤等严重后遗症。与此同时，也有众多预后不良危险因素的研究中并未提到病原菌，这可能是因为脑脊液培养阳性率普遍偏低，且受多种因素如疫苗接种情况、抗生素合理使用、实验室条件等情况的干扰。

2 年龄

由于BM发病人群主要集中在<5岁的学龄期前儿童，且年龄越小，发病率越高，故而不少学者持续关注年龄是否影响BM患儿预后这一因素。多项研究表明[22]，BM预后与儿童所处的生长发育阶段相关，年龄越小，预后越差。NAMANI等[23-25]研究发现年龄≤12个月婴儿较年长儿更容易发生后遗症，生存质量更差，由此推断低龄是影响预后的危险因素。一方面，这可能与患儿月份小、基础条件差有关，各系统发育未达到成人水平、防御保护屏障不够稳定，且多数患儿病情进展迅速、病原菌快速穿透血脑屏障，直接影响患儿神经系统，导致病情重、预后差；尤其是≤6个月龄婴儿，细菌更容易经口、鼻、耳等临近器官侵犯中枢神经系统。另一方面，婴幼儿作为特殊群体，极少出现头痛、呕吐及颈强直等典型临床表现，尤其是小婴儿，大多表现为发热、哭闹、拒食、易激惹、前囟膨隆饱满等，不易判断，甚至出现误诊和漏诊，错过抗生素治疗的黄金时间，导致预后不良。

近年来，中国对于BM预后不良危险因素的研究也从未停歇。张岩等[26]调查山东省BM流行病学发现，≤6岁儿童痊愈或好转比例(94.9%)较全年龄段平均值(91%)高。洪琳亮等[27]对广东沿海地区BM近期预后不良因素进行研究发现，年龄小为影响近期预后不良的独立危险因素。而PENG[28]、张慧琴[29]、张书倩等[30]对我国西南地区、华北地区、华东地区BM临床特点及预后进行研究，均未发现患儿年龄与预后存在相关性。

彭海伦等[16]对既往全世界发表的25篇影响儿童BM预后的文章进行QUIPS分析后认为低龄影响预后。目前仍无统一结论认为年龄是影响患儿预后的因素，这可能与各国国情差异、预防普及程度不同以及各地抗生素使用指标不同有关，有待进一步证实。

3 惊厥

儿童在BM急性期时临床表现缺乏特异性，不易明确识别，近50%患儿有惊厥发作史，婴儿出现惊厥的可能性更大，是除发热、意识障碍外最常见的临床表现[30-31]。惊厥主要表现为意识丧失或减低、双眼上翻或向某处注视、头后仰或伴有四肢肌肉抽搐抖动，多数患儿骤然发作，伴发热，严重者会持续数十分钟甚至数小时，同时伴有呼吸不规则、口唇发绀和不自主排尿排便。国外一发展中国家研究发现，入院前有惊厥发作的患儿(RR=23.5)和入院24 h内惊厥复发的患儿(RR=11.5)均为患儿死亡的预测因素[25]。2015年OLSON等[32]对住院期间预测死亡的危险因素进行单因素和多因素分析表明，癫痫发作(OR=101.5，P<0.001)是死亡最显著的多变量预测因子。此外有研究显示不少患儿死于癫痫持续状态[33]。由此推测，惊厥发作是导致BM患儿预后差的关键因素之一。

近5 a国内关于惊厥是否影响BM预后的研究层出不穷。张书倩[30]对222例BM患儿的临床特点及预后影响因素进行研究发现，惊厥在单因素分析中有意义(χ2=12.470，P<0.001)，在多因素分析中关系不明显。杜东海[34]研究山西儿童医院符合标准的94例患儿预后影响因素发现，在预后不良组中反复惊厥患儿占35.14%，在预后良好组中仅占7.02%，由此推测多次惊厥发作(OR=0.091)是儿童BM预后不良的独立危险因素，这与既往张惠琴等[29]研究结果一致。此外，入院前癫痫发作史可能导致患儿预后差，是存在后遗症的重要原因之一(P=0.033)。但也有少数文献报道惊厥发作与预后不良无显著相关性[35]。

惊厥发作机制尚不明确。目前发现致病菌侵犯神经系统，引起机体释放大量致惊厥物质，同时机体免疫调控功能减弱，降低了神经细胞膜稳定性，导致惊厥发生；此外，某些炎症因子，如肿瘤坏死因子α、白细胞介素-1β等，可参与破坏血脑屏障，引起脑水肿、颅内压增高等，从而加速惊厥发生。BM合并惊厥的患儿多遗留癫痫、智力低下、活动障碍等后遗症，严重影响智力发育，导致患儿不能正常接受教育，缩短寿命，加剧家庭负担。因此，临床医师应重点关注有惊厥发作的患儿，及时控制抽搐、抗感染对症治疗，将抽搐对患儿造成的不良影响降到最低。

4 意识障碍

意识障碍是指在各类脑损伤后病人不能对自身所处的环境及状态做出判断，可表现为嗜睡、意识减低、昏睡和谵妄，昏迷为完全意识丧失，是一种严重的意识障碍，病死率极高[36]。意识障碍为影响BM预后的重要因素之一。欧洲一项意识障碍与成年人社区获得性BM预后的相关性研究[11]显示，较低意识水平可能增加后遗症遗留的风险，是预后不良的主要危险因素之一。在儿童同类型研究中，NAMANI等[37]对77例患儿预后不良危险因素分析发现，在预后良好的44例患儿中，17例患儿曾有过意识障碍，发生率约为39%，在预后不良的33例患儿中，发生意识障碍27例，约占82%，由此推断意识障碍是患儿预后不良的一项非保护因素(P=0.0001)。之后另有北美洲研究报道[32]，昏迷作为意识障碍的一种特殊表现模式，在多因素分析中是预期死亡和后遗症的危险因素之一(OR=6.3，P=0.004)。与既往研究结果相符[38]。

国内相关研究显示，化脑患儿中意识障碍发生率约占1/3[30，34]。2016年彭琼玲等[39]对南方医科大学珠江医院的95例化脑病例进行研究发现，意识障碍发生率为51.58%，昏迷发生率为36.84%，预后不良组患儿更容易出现意识障碍和昏迷，在Logistic回归分析中，意识障碍(OR=3.53，P=0.032)、昏迷(OR=4.87，P=0.020)为出院之际死亡和伴有后遗症的独立危险因素。这一结论在杜东海[34]后来的研究中得到证实。此后，张书倩[30]报道，意识障碍的发生率约29.73%，昏迷发生率约10.36%，较其他研究的发生率均低，在昏迷与预后相关分析中推测昏迷为预后差、发生后遗症的关键因素之一，这可能与研究群体不同、各地区关于BM的认识程度存在一定差异有关。然而，也有一些不同的声音，如张惠琴等[28-29]均未发现意识障碍与预后不良存在关联。这可能与研究样本量及人群特点有关，所以临床工作者在工作中应警惕发生意识障碍的患儿，尽早完善相关检查，选用合适的抗菌药物，及早控制病情发展，避免后遗症的发生发展。

5 外周血炎症指标

白细胞(WBC)在机体存在感染时有相应的升高或降低，对判断细菌感染或病毒感染有重要意义；C-反应蛋白(CRP)是机体感染细菌急性期快速升高的一种非特异性标志物，其数值越高，患儿病情越危重，对BM的诊断越具有参考价值；降钙素原(PCT)在感染初期更敏感，通常在WBC、CRP等指标未反应时即可显著升高，且维持时间更长，可以鉴别是否为细菌感染并协助识别重症感染。数位研究者关注细胞因子与BM预后的联系，推测外周血WBC计数、CRP、PCT与BM预后密切相关。陈娇娇等[40]研究发现，在预后不良组中WBC计数异常患儿占比超过90%，CRP值为(59.42±18.47)mg/L，PCT值为(5.31±1.70)ng/mL；在预后良好组中，WBC计数异常患儿仅有1/5，CRP值为(25.69±11.80)mg/L，PCT值为(2.48±1.23)ng/mL)。在单因素分析中得出结论：WBC计数异常、CRP升高、PCT升高等因素比较差异有统计学意义，为影响近期预后不良的非保护性因素，但在多因素分析中均无意义。而山西儿童医院研究仅发现CRP升高与预后不良有关，WBC计数、PCT等均无统计学意义，与预后差无关[34]。另有日本学者指出，CRP数值与患儿听力损害程度有关，是听力丧失的关键危险因素[41]。目前大多研究者更关注PCT在细菌性脑膜炎与非细菌性脑膜炎鉴别中的价值，关于PCT对BM预后影响研究有限。近年来，炎症介质的种类层出不穷，关于其与预后的研究不是很多，因此，未来可以进一步研究炎症标志物与BM非好转因素的相关性。

6 脑脊液检查

脑脊液(cerebrospinal，CSF)检查作为诊断BM的金标准，在社区获得性BM的诊断中具有举足轻重的地位，与预后具有明显相关性。21世纪以来，国外对于预后相关因素的研究颇多，CORRA-LIMA等[31]2015年对270例确诊BM患儿进行回顾性研究发现，脑脊液白细胞计数<1 000×106个/L(OR=2.14)是导致患儿并发神经系统后遗症的独立危险因素。这与2003年土耳其学者的研究结果类似[42]。同年，OLSON等[32]在多因素分析中发现，CSF中糖低于20 mg/dL的患儿出院时听力、运动能力减弱的比例更高，大多患儿不能与同龄儿童正常玩耍。2017年PENG等[28]对≤28 d患儿进行研究发现，预后不良组中CSF糖<1.5 mmol/L发生率明显高于预后良好组，因此推测，CSF糖低是影响预后的重要危险因素之一。虽然单位有差异，但多数研究表明低糖增加预后差发生的风险，这也许与细菌在机体低糖时可大量繁殖，加速破坏脑组织有关。也有少数研究者发现CSF蛋白浓度升高也可以影响患儿预后[40]。

2019年陈娇娇等[42]发现，CSF-WBC(OR=2.875) 、CSF-蛋白含量(OR=6.713)及CSF糖浓度(OR=0.532)等在多因素分析中均为预后不良的影响因素。刘雪梅等[43]对长江中下游地区的205例患儿近期预后不良危险因素进行分析，根据Glasgow临床结局评分标准将符合研究标准的患儿分组，预后良好组中(160例)，CSF-WBC>500×106个/L共42例，CSF-葡萄糖<1.5 mmol/L共51例，CSF-蛋白质>1.0 g/L共95例，预后不良组中(45例)，CSF-WBC>500×106个/L 22例，CSF-葡萄糖<1.5 mmol/L 21例，CSF-蛋白质>1.0 g/L 34例，在单因素分析中，CSF-WBC>500×106个/L、CSF-葡萄糖<1.5 mmol/L、CSF-蛋白质>1.0 g/L组间差异有统计学意义，提示预后差。在多因素分析中，仅CSF-葡萄糖<1.5 mmol/L一项提示病死率高、预后差。脑脊液乳酸数值升高可能引起预后不良，是脑血栓形成、脑栓塞、发生缺血性卒中的重要危险因素[27，46]。

7 其他

除上述提到的病原菌、惊厥发作、意识障碍、炎症指标等可能对预后产生影响，还有一些其他的因素也可能影响患儿出院后的生活质量。DE JONGE等[38]发现，性别影响预后，相比女童，男童更容易发生预后差，生活质量减低；NAMANI等[25]报道，女婴与预后不良有关，而我国大多学者认为患儿性别与预后无关[28-30]，目前尚无统一结论。此外，部分学者发现地区与后遗症的发生密不可分。2010年爱丁堡大学一项随机效应荟萃分析中，主要后遗症的全因风险在非洲地区和东南亚地区为欧洲地区的2倍[14]，造成这些差异的原因是多方面的，如家庭收入的差距、地区医疗质量的参差不齐、护理方面的缺失、抗生素的普遍使用等。NAMANI等[25，28]发现，居住地位于城市与农村与患儿预后有着不可分割的关系，我国研究中并未发现这方面的相关性。PENG等[28，36]发现，瞳孔不等大为患儿死亡、遗留神经系统疾患、不能正常生活的重要危险因素。LIN等[45]发现，低钠血症与患儿预后不良有关联，而张书倩[30]认为低钠与预后没有影响。杜东海[34]发现，除意识障碍、惊厥外，脑脊液乳酸脱氢酶升高为预后差的独立危险因素(OR=1.005，95%CI：1.000～1.011)，其他关于该指标的研究目前较少。除上述提到的影响因素外，预后不良还受入院前病程超过48 h、长时间发热、呼吸困难，无皮肤瘀斑等因素影响[41]。此外，另有关于患儿病程中使用呼吸机对预后的影响有待进一步商榷。

8 结语

儿童细菌性脑膜炎的严重后遗症影响患儿生活质量，同时加剧家庭负担，其预后受到病原菌、年龄、惊厥、外周血炎症指标及CSF检查等一种或多种因素影响[48]。尽管发病率较前有所下降，但患儿预后仍十分严峻，并发症及后遗症的危险因素已成为临床工作者的关注重点，尤其在人口众多的中国、印度等发展中国家。因此，近年来关于预后相关危险因素的研究越来越多，这不仅为临床中患儿病情程度的判断提供依据，也让更多的临床医生加强对一些细微关注点的重视，对该病有更加全面、系统的认识。