环孢素致疼痛综合征1例及其相关文献分析

（中国人民解放军中部战区总医院临床药理科，湖北 武汉 430070）

1 临床资料

患者，女性，45岁，2019年4月17日因“反复皮肤瘀斑28年余，加重伴头痛3 d”于我院血液科就诊。既往有特发性血小板减少性紫癜（重症）和系统性红斑狼疮病史多年。入院前查血常规：PLT 2×109·L-1。入科查体：心肺腹听诊无明显异常；全身皮肤可见散在瘀斑、瘀点，颈部皮肤可见新旧不一出血点；口腔黏膜多发溃疡；双下肢无明显水肿，关节无红肿疼痛，活动自如。经血液科治疗3 d后，患者皮肤黏膜出血明显好转，无特殊不适。4月20日复查血常规：PLT 98×109·L-1。为控制自身免疫性疾病，4月20日转至中西医结合科，给予注射用甲泼尼龙琥珀酸钠80 mg，qd，ivgtt（后剂量减至60 mg，qd，ivgtt，然后调整为甲泼尼龙片60 mg，qd）、硫酸羟氯喹片（0.2 g，bid）以及甲氨蝶呤片（7.5 mg，qw）治疗。5月3日复查血常规：PLT 12×109·L-1。由于患者家庭经济原因，暂不使用丙种球蛋白、重组人血小板生成素注射液，同时停用甲氨蝶呤片，调整为环孢素软胶囊（杭州中美华东制药有限公司，规格：25 mg，批号：181224）75 mg，bid。5月10日调整环孢素剂量为100 mg，bid，同时因患者出现腹泻，加用黄连素（0.3 g，tid）治疗1 d。5月13日患者诉双膝关节隐痛。5月14日查环孢素血药浓度为244.7 ng·mL-1。5月16日加用注射用环磷酰胺（200 mg，qod，ivgtt）治疗1周。5月20日复查环孢素血药浓度为284.4 ng·mL-1，复查血常规：PLT 22×109·L-1。5月21日将激素调整为地塞米松磷酸钠注射液（20 mg，qd，ivgtt），逐渐减量至5 mg，qd，ivgtt。5月22日患者诉全身多关节疼痛。5月24日复查环孢素血药浓度为354.2 ng·mL-1，考虑环孢素血药浓度偏高，遂将其减量为75 mg，bid。5月26日复查血常规：PLT 52×109·L-1，患者目前血小板好转，提示当前治疗有效。但患者手足癣加重，复查肝功能正常，故加用伊曲康唑胶囊（200 mg，bid）抗真菌治疗。5月27日患者诉全身骨痛，以胸前、后背、腰臀部疼痛为主，予以双氯芬酸钠栓50 mg肛门塞药，疼痛无缓解。5月27日复查环孢素血药浓度为404.5 ng·mL-1，考虑其浓度过高，且患者目前疼痛不排除药品不良反应的可能性，遂停用环孢素。5月28日患者诉疼痛剧烈，予以“盐酸布桂嗪注射液0.1 g，im”后症状稍缓解，约30 min后，再次出现剧烈疼痛，患者难以忍受，结合病情，予以“吗啡注射液10 mg，ih”，患者疼痛较前稍缓解，后多次给予“氨酚羟考酮片（0.325 g）、双氯芬酸钠栓、盐酸布桂嗪注射液和吗啡注射液”，但仍控制不佳。5月28日停用伊曲康唑胶囊。5月29日患者诉仍全身骨剧烈疼痛，以胸前、后背、腰臀部疼痛为主，难以耐受。再次分别给予“氨酚羟考酮片、双氯芬酸钠栓和吗啡注射液”镇痛治疗，效果仍不佳。5月29日下午复查血常规：PLT 15×109·L-1，凝血功能：PT 15.1 s（参考值10 ～ 14 s），INR 1.38，TT 30.3 s（参考值11 ～ 18 s），D-二聚体52 845 ng·mL-1（参考值0 ～ 243 ng·mL-1），纤维蛋白原1.11 g·L-1（参考值2 ～ 4.98 g·L-1），肝功能：TBIL 36.0 μmol·L-1，DBIL 23.1 μmol·L-1，ALT 292 U·L-1，AST 999 U·L-1，心肌酶谱：磷酸肌酸激酶226 U·L-1、肌酸激酶同工酶218 U·L-1、乳酸脱氢酶4252 U·L-1、α-羟丁酸脱氢酶3506 U·L-1。下午15：56患者突然出现四肢湿冷、心率下降、表情淡漠，立即测血压为40/30 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），考虑休克，立即实施抢救。抢救期间口腔及胃部吸引出大量鲜血约1000 mL。经积极抢救后，患者心率恢复波动在140 ～ 150次·min-1，但患者瞳孔散大、对光反射消失，血压及血氧饱和度持续不能测出。向患者家属告知病情，患者家属经考虑后要求出院。

2 讨论

2.1 关联性评价

该患者既往无关节痛、骨痛相关病史，药品说明书记载环孢素对肌肉骨骼系统具有不良影响，且呈剂量依赖性，主要表现为肌痛、肌痉挛、肌无力、肌病、关节痛以及下肢疼痛。段丹丹等[1]报道了1例环孢素致双上肢疼痛的病例。多篇文献还报道了钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors，CNIs）如环孢素和他克莫司导致的疼痛综合征（calcineurin-inhibitor induced pain syndrome，CIPS），其常见表现为下肢对称性疼痛[2]，还包括臀部疼痛[3]、后背剧烈疼痛[4]等。常规镇痛治疗如双氯芬酸钠、吗啡、布桂嗪、氢吗啡酮、芬太尼等通常对CIPS获益不大[5]。该患者在初次使用环孢素10 d后开始出现双膝关节隐痛，查环孢素血药浓度为244.7 ng·mL-1，后期随着环孢素浓度的逐渐增加（284.4 ～ 404.5 ng·mL-1），其疼痛程度及表现也从尚能耐受的双膝关节隐痛进展为无法耐受的全身骨痛（以胸前、后背、腰臀部疼痛为主）。同时在给予“双氯芬酸钠、吗啡、布桂嗪、羟考酮”镇痛治疗后仅能短暂缓解症状或基本无效，与文献中报道的环孢素所导致的疼痛综合征类似，属于严重和难治性的疼痛。由于合用伊曲康唑（CYP3A4抑制剂）导致环孢素浓度显著升高，但当天仅停用环孢素（终末消除半衰期为6.3 ～ 20.4 h），次日才停用伊曲康唑，两种药物之间的相互作用依然存在，第三天患者因病情突然恶化而放弃治疗出院，此期间环孢素浓度始终在较高水平，故未能观察到停用可疑药物环孢素后患者症状的改善情况。患者在开始出现全身骨痛时其血小板计数尚稳定（52×109·L-1），提示当时原发病控制尚可。此外，患者出现疼痛期间使用的药物还包括激素（甲泼尼龙、地塞米松）和硫酸羟氯喹。尽管甲泼尼龙也可能导致关节痛、肌肉痛，但在逐渐减量并更换为地塞米松（亦逐渐减量）后，患者症状均无改善，故考虑与激素相关性不大。而硫酸羟氯喹对肌肉骨骼系统的影响主要为骨骼肌功能和腱反射降低，与骨痛无关。但其说明书2017年新增注意事项：本药与环孢素合用可增加环孢素血药浓度，这可能也是环孢素浓度始终较高的原因之一。综上所述，根据Naranjo药品不良反应评分量表，本次药品不良反应评分为7分，关联性评价为“很可能”，考虑该患者全身骨痛很可能为环孢素所致。

2.2 环孢素导致疼痛综合征的临床特征、机制及治疗措施

环孢素导致的疼痛综合征通常在免疫抑制治疗开始后几小时或几个月出现，并在几个月内自行消退，但更常见的是逐渐消退，最长可达18个月，也有报道无法缓解的疼痛。CIPS的发生可能与CNIs的高谷浓度有关。CIPS多发生在移植患者中，其总体发病率为1% ～ 17%，其中CsA致CIPS的发生率为1.5%～ 14.0%。其临床表现包括下肢的对称性疼痛（累及足部、脚踝和膝盖的骨骼）、双上肢疼痛、后背疼痛、臀部疼痛等[6]。疼痛的特征是双侧和对称，并影响下肢的远端肢体。临床检查中未发现特定的病理征兆。在磁共振成像中，可见骨髓水肿和关节周围软组织肿胀的斑片状区域，特别是在远端胫骨区域；骨扫描可能显示受影响的骨骼和关节中示踪剂的摄取增加[7]。

目前认为CIPS的可能机制包括两种：（1）CNIs引起血管改变，使骨灌注和通透性受到干扰，进而导致骨内血管收缩和骨髓水肿；（2）神经毒性作用，即CNIs对神经胶质细胞具有选择性毒性，并且它们还可诱导少突胶质细胞的凋亡[8]。据报道CNIs可调节N-甲基-D-天冬氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）受体的活性，这些机制可能在CIPS的神经病理特征中发挥作用。已有研究证实CNIs可增加脊髓中的谷氨酸受体活性，而在脊髓水平阻断谷氨酸受体活性可有效降低动物模型中的疼痛超敏反应[9]。

目前CIPS尚无确切的治疗方法。CIPS通常表现为严重和难治性的疼痛，针对其他疼痛综合征的常规治疗如吗啡、氢吗啡酮、芬太尼等通常对CIPS获益不大。抬高患肢，CNIs减量或停用或更换为另一种免疫抑制剂可能使症状有所缓解。氯膦酸盐和降钙素的使用可能通过抑制骨溶解来减轻疼痛。临床实践证实使用不抑制细胞色素P450酶的钙通道拮抗剂（优选硝苯地平或尼群地平）可以缓解CIPS，可能与钙通道拮抗剂减少血管收缩和骨髓水肿的能力有关，其中硝苯地平缓释片的有效剂量为30 ～ 60 mg[5]。此外，GABA类似物，如加巴喷丁或普瑞巴林，通常有助于缓解神经性疼痛。2017年有研究[10]报道了通过更换CNIs并加用普瑞巴林成功治疗了一例移植物抗宿主病患者的CIPS。普瑞巴林缓解CIPS症状的可能机制为普瑞巴林与中枢神经系统中电压门控钙通道的亚基结合，从而减少谷氨酸、去甲肾上腺素、P物质和降钙素基因相关肽的分泌。

2.3 临床建议及处理措施

由于CNIs与多种药物之间存在相互作用，尤其是那些能增加CNIs浓度的药物如CYP3A4抑制剂，合用时需提醒临床医生注意调整CNIs剂量并密切监测其血药浓度，以免浓度过高导致不良反应的发生。同时，如果在患者使用CNIs期间出现不明原因、严重和难治性的疼痛时需特别关注，若考虑为CNIs导致的疼痛，首先应将CNIs减量或停用或更换为另一种免疫抑制剂，伴有双下肢疼痛时还可抬高患肢。此外，在常规镇痛治疗无效时可根据患者疼痛的部位及症状选用钙通道拮抗剂、GABA类似物、氯膦酸盐和降钙素等以减轻患者的疼痛程度同时改善患者的情绪，从而提高患者的生活质量。