运动、高血压与认知功能

史云聪 王立立 郭艺芳

050051 石家庄，河北医科大学研究生院(史云聪、郭艺芳)；050051 石家庄，河北省人民医院老年病一科(史云聪、郭艺芳)，心血管病三科(王立立)

在众多心血管疾病危险因素中，高血压是最重要且可改变的危险因素之一。高血压可引起内皮功能障碍，减少脑灌注，并使白质退化，导致认知功能受损。现行国内外相关指南均推荐，将包括合理运动在内的生活方式综合干预措施作为高血压非药物治疗的核心策略[1]。长期进行规律性体育锻炼不仅可以降低高血压患者血压水平，还可改善其认知功能。本文对此进行文献复习并探讨可能机制。

1 高血压与认知功能

1.1 高血压促进认知功能减退

认知是人脑接受外界信息，经过加工处理，转换成内在的心理活动，从而获取知识或应用知识的过程。它包括记忆、语言、视空间、执行、计算和理解判断等方面。认知障碍是指上述几项认知功能中的一项或多项受损，并影响个体的日常或社会能力，包括记忆障碍、视空间障碍、执行功能障碍、计算力障碍、失语、失用、失认、轻度认知障碍和痴呆。高血压与心血管疾病有关。同时它也是神经认知疾病的一个危险因素，例如认知功能下降、血管性痴呆、阿尔茨海默病等。一项对22 164名年龄≥45岁的无认知障碍或卒中的黑人和白人的前瞻性研究显示，随着年龄增长，8年整体认知能力下降的速度明显加快与较高的收缩压、脉压和较低的舒张压有关。黑人和男性的收缩压相关认知能力下降幅度较大[2]。脑血管结构和功能的改变是高血压相关认知衰退的基础。高血压患者在未发生临床脑卒中之前，脑形态学和认知功能已经产生一定程度的损害，影像学上表现为无症状脑梗塞、脑白质疏松、脑萎缩，即所谓“亚临床改变”。这些无症状的脑损害在功能上可能引起认知能力的减退，甚至以后发展为痴呆。已有研究证实，高血压破坏脑血管的结构和功能，导致脑白质区域缺血性损伤，促进阿尔茨海默病的病理改变[3]。

1.2 高血压引起认知功能损害的主要机制

高血压直接影响神经血管单位导致脑卒中，并间接导致脑自动调节能力丧失、神经血管偶联、β-淀粉样蛋白积聚和微血管稀疏。高血压性认知功能减退的病理生理机制包括：(1)动脉粥样硬化：血压升高时血管平滑肌增生使管腔内径减少、血管顺应性下降及内皮损伤，促进动脉粥样硬化病变的发生；(2)血脑屏障的破坏：高血压可破坏血脑屏障的完整性。血脑屏障的丧失与白质疾病有关，可作为小血管病理的早期标志；(3)氧化应激：氧化应激被视为血管性痴呆认知损害的重要因素，血管紧张素Ⅱ是产生有毒自由基的关键因素。血管紧张素Ⅱ的激活导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的激活，而后者通过超氧物的产生导致血管氧化损伤；(4)神经血管偶联：神经血管偶联是一种正常的生理反应，会使大脑某些区域在代谢需求增加时的脑血流量增加。高血压通过失去神经血管偶联而间接导致认知障碍；(5)脑自身调节丧失：在慢性高血压和基础脑血流量减少的情况下，脑灌注不能维持日益增加的代谢需求，从而导致认知功能障碍；(6)淀粉样蛋白沉积：高血压还通过颅内动脉粥样硬化的发展导致低灌注。低灌注通过减少β-淀粉样蛋白清除率以及激活β-分泌酶使β-淀粉样蛋白积累增加，从而与阿尔茨海默病间接相关。

1.3 降压能够改善认知功能

在SPRINT-MIND研究中，9 361例患者被随机分配到收缩压目标小于120 mmHg(强化治疗组)或小于140 mmHg(标准处理组)，在随访5.5年后，显示强化降压治疗可显著降低轻度认知障碍的风险及发病率，但并不能显著降低患痴呆症的风险[4]。一项包含27项研究的荟萃分析发现，在≥1年随访中，65岁以上的老年人使用钙通道阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂等降压药物，在减少认知功能减退方面没有差异。与未应用降压药物或安慰剂相比，利尿剂仅在随访1～5年的患者中观察到与痴呆的风险降低有关[5]。早期干预、有效控制血压对于延缓患者认知功能障碍的发展有着积极的意义。

2 运动与血压调节

2.1 运动促进血压降低

运动主要包括有氧运动、阻抗训练、等长阻力训练和高强度间歇训练4种类型。2019美国心脏协会/美国心脏病学会提出，体育运动是高血压非药物治疗的最佳方案之一。体育运动可使血压下降5～8 mmHg[6]，与服用降压药物所致血压下降幅度相当[7]。Smart等[8]纳入326例参与者观察至少3周等长阻力训练对静息收缩压、舒张压和平均动脉血压影响的对照试验显示，等长阻力训练组受试者静息收缩压、舒张压及平均动脉压均有所降低。Sosner等[9]指出，无论强度、频率和持续时间，有氧运动训练均可使动态收缩压、舒张压分别降低4 mmHg和3 mmHg；静息血压大于130/85 mmHg时，降压幅度更大。

2.2 运动参与血压调节机制

运动通过多种机制参与血压调节，主要包含以下方面：(1)运动可调节交感神经活动、降低血浆儿茶酚胺水平；(2)运动可改善血管舒缩状态：运动介导一氧化氮生物利用度，改善内皮依赖性血管舒张，进而降低外周阻力；另一方面通过对肾素血管紧张素醛固酮系统的调控，降低血浆肾素活性，减少血管收缩，进而使血压下降；(3)血压可受胰岛素的调节。在胰岛素抵抗条件下，磷脂酰肌醇-3-激酶通路受损，一氧化氮产生减少，丝裂原活化蛋白激酶通路被激活，增加血管收缩素1分泌，最终导致内皮功能障碍，进而影响血管扩张及血压调节。运动不仅可改善胰岛素敏感性(降低外周组织胰岛素抵抗及调节胰岛β细胞功能)，还可降低其血浆浓度，从而降低血压。

2.3 合理运动方式对血压的调节作用

运动是体育活动的计划和结构化形式。运动处方根据训练频率、强度、时间和类型而定：(1)频率：中度运动≥5 d/周，高强度运动≥3 d/周，中度和高强度运动相结合，每周3～5 d进行；(2)强度：大多数成人建议采用中等强度和(或)高强度运动组合，与同等能量消耗的中等强度运动相比，高强度运动似乎更有利于降低舒张压；(3)时间：美国体育运动指南建议，儿童和青少年应每天进行60 min或以上的中等强度至高等强度的运动；成人应每周进行150～300 min中等强度有氧运动，或每周75～150 min的剧烈有氧运动[10]；(4)类型：有氧运动、阻抗训练、等长阻力训练和高强度间歇训练4种不同类型运动都对血压有不同程度的影响。最新国内指南指出，老年高血压及高血压前期患者进行合理的有氧运动可有效降低血压，建议老年人进行适当的规律运动，不推荐老年人剧烈运动[11]。等长阻力训练因简单、方便操作、不需要专业监督、花费时间较少(大约每周12～40 min)的特点，对有轻度高血压及有活动障碍的患者是一种较好的训练方式。而高强度间歇训练因为交替进行高强度有氧运动，适合于体质耐受力较强及肥胖的高血压患者；(5)血压控制：高血压运动指南指出，高血压患者运动前应进行临床检查，当安静时血压未控制时不宜参加[12]。此外，研究发现高血压患者经常进行有氧运动推荐使收缩压和舒张压降低7/6 mmHg时具有重要临床意义，据估测收缩压下降5 mmHg可使全因死亡率、卒中死亡和冠心病死亡分别降低7%、14%和9%。因此，有氧运动被认为是预防和治疗高血压的重要方法[13]。等长阻力训练也可作为一种降压疗法，适用于高血压前期患者或休息时血压正常但在运动时(如压力测试时)有高血压(收缩压>200 mmHg或舒张压>100 mmHg)的患者[14]。

不同运动方式对血压有不同的调节作用。最新一项观察研究，选取21例久坐不动的老年男性高血压患者，比较3种不同运动方式(有氧连续训练、间歇训练或有氧及阻抗训练结合)对血压变异性的影响。结果显示，24 h收缩压变异性：间歇训练组增加，有氧连续训练组不变，联合训练组下降；日间收缩压变异性：间歇训练组和有氧连续训练组增加，而联合训练组则减少；24 h舒张压变异性：有氧连续训练组和联合训练组降低，间歇训练组升高。由此可见，不同运动方式有相似的降压作用，但对血压变异性影响不同。故联合训练可能是久坐不动的高血压患者最适合的训练方式[15]。

3 运动与认知功能

3.1 运动对认知功能有直接改善作用

许多研究发现，运动不仅对心血管健康有益，还有助于改善睡眠、调节神经发育和增强认知功能，甚至降低老年痴呆的风险。一项包含46项试验、涉及5 099例参与者数据的荟萃分析显示，体育运动可以通过减缓工作记忆的衰退来减少轻度认知障碍或痴呆患者的整体认知能力下降和行为问题，还可提高语言能力。如果中等强度或以上的有氧运动的总训练时间>24 h，可对整体认知产生更显著的影响[16]。Lefferts等[17]的研究比较剧烈有氧运动对30例中年高血压患者与30名年龄、性别和体质指数匹配的非高血压成年人认知功能的影响。结果表明，剧烈运动在中年高血压和非高血压成年人中均产生了有益的认知反应。剧烈运动不会改变高血压和非高血压个体运动后执行功能和记忆任务的准确性，但会提高处理速度(降低反应时间)。

3.2 运动改善认知功能的机制

运动改善认知功能主要涉及脑灌注、突触可塑性、神经发生和营养因子调节等相关机制。(1)脑灌注：维持和调节脑血流量是运动后改善认知功能的机制之一。从中年到老年，全脑血流量大约减少30%，这与年龄相关的脑萎缩和代谢下降有关。体育运动不仅可增加心排血量，还可重新分配总血流量，使脑血管系统发生变化，脑血流量增加；(2)突触可塑性：突触可塑性是突触连接效能的长期变化(即长时程增强或长时程抑制)。长时程增强与涉及认知过程和学习的全脑突触活动有关。规律运动后视觉空间能力显著提高，并与海马细胞突触活动长时程增强相关。此外，运动还能恢复受损的长时程增强能力，促进不同幼年啮齿动物长时程增强受损模型的认知改善[18]；(3)神经发生：运动和认知之间最紧密和最早的联系之一是神经发生。有证据表明，运动可以恢复衰老动物体内10-11甲基胞嘧啶双加氧酶易位1和2的酶水平，并起到调节海马神经发生的作用[19]。最近一项对14～79岁的健康人进行的横断面研究显示，尽管临床上普遍发现成年海马神经发生与年龄相关的认知能力下降有关，但其可能在整个生命周期内持续存在。在年轻人和老年人之间的比较中发现，不同形态的多唾液神经细胞粘附分子细胞的血管生成、神经可塑性标记物减少，神经发生能力下降，这可能与大脑衰老过程中认知能力降低有关[20]；(4)营养因子调节：运动促进了人脑中不同神经营养因子水平的增加。运动后脑源性神经营养因子基因和蛋白在海马区表达上调，介导神经元的存活、可塑性和突触增强。胰岛素样生长因子1与改善大脑功能有关，并参与记忆和大脑的可塑性。运动也可以诱导更高水平的胰岛素样生长因子1和血管内皮生长因子，两者都能促进脑血管生成和神经发生。虹膜素作为一种促进神经细胞存活、维持和功能的神经营养因子发挥了重要作用。虹膜素在膜结合前体蛋白纤维连接蛋白Ⅲ型结构域蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain-containing protein 5，FNDC5)裂解时释放，敲除FNDC5/虹膜素小鼠中海马长时程增强和记忆能力受损。因此，Lourenco等[21]研究表明，当β-淀粉样蛋白寡聚体小鼠静脉注射FNDC5时，海马FNDC5水平升高，记忆得到保护。阿尔茨海默病患者脑和脑脊液中FNDC5/虹膜素水平降低，提示这种信号缺陷在认知中的意义。运动可保护β-淀粉样蛋白寡聚体小鼠免受认知功能障碍的影响，并增加海马FNDC5/虹膜素的水平[21]。上述研究结果及机制进一步证实了运动对于改善高血压患者认知功能具有重要意义。

慢性高血压是缺血性和出血性脑卒中的首要危险因素，导致神经功能障碍甚至死亡[22]。高血压可引起内皮细胞和血管系统的结构和功能损害，进而可能导致β-淀粉样蛋白沉积在脑实质，这是阿尔茨海默病的典型病理改变。高血压引起慢性脑灌注不足和脑血管重构，包括动脉管腔减少及内皮功能障碍，这与内皮型一氧化氮合酶表达的下调有关。在高血压中，运动通过调节胰岛素样生长因子1/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B途径诱导内皮型一氧化氮合酶的表达引起血管舒张[23]；运动介导的内皮型一氧化氮合酶上调可以通过保护内皮而减少β-淀粉样蛋白沉积，导致血压降低进而有效改善认知功能[24]。

4 小结

综上所述，高血压对大脑结构和功能具有有害影响，进而导致认知功能损伤，使高血压患者更容易患血管性痴呆和阿尔茨海默病等认知功能障碍疾病。规律性体育运动不仅有助于降低血压，还可通过多种机制对高血压患者的认识功能产生有益影响，因而被视为防治高血压、延缓认知功能减退的重要措施之一。

利益冲突：无