慢性肾脏病所致心脏性猝死机制的研究进展

王鹏 陈康寅

300211 天津医科大学第二医院心脏内科

慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)患者心血管事件发生率较健康人群显著升高，肾小球滤过率下降被认为是心血管事件发生的独立危险因素[1]。这种CKD所致的器质性心脏病和随后产生的心功能障碍被定义为心肾综合征4型[2]，心脏性猝死(sudden cardiac death，SCD)是其最为严重的临床结局。流行病学研究显示，美国CKD患者死亡原因的50%可归咎于心血管事件，其中40%为SCD[3]；西班牙未接受透析治疗的CKD4～5期患者，SCD发生率为16%[4]；而日本16%～27%的透析患者最终死因为SCD，存在明确心血管病且接受介入治疗者的SCD发生率更高达74%[5]。

CKD所致SCD的主要原因包括室性快速性心律失常、缓慢型心律失常、尖端扭转型室性心动过速和心室颤动[6]。室性快速性心律失常与缓慢型心律失常在CKD所致SCD中占主导地位。过去观点认为，室性快速性心律失常在CKD患者中更为常见，但近年来随着植入式循环记录仪的应用[7]以及针对CKD动物模型研究的深入[8]，缓慢型心律失常在CKD所致SCD中的作用也越来越受到重视。

CKD本身及治疗过程对机体代谢和心血管系统的影响，使传统的SCD危险因素不足以解释CKD人群的SCD高发生率。本文将从CKD对心血管系统的影响、全身代谢状况的改变和透析治疗时透析液和透析间隔对心脏的效应三方面入手，探讨CKD与SCD之间的关系。

1 CKD对心血管系统的直接作用

CKD会直接导致心血管系统结构改变，左心室肥大、心肌纤维化和血管钙化[9]是其特征性表现。CKD患者的钙磷代谢紊乱被认为在上述结构改变中占据重要地位。左心室肥大导致心脏机械功能障碍，心肌纤维化使得心脏电传导功能障碍，血管钙化则令血管痉挛与心肌缺血易于发生。上述变化会诱发致命性心律失常的发生，进而导致SCD。

1.1 尿毒症性心肌病

CKD患者所出现的特征性左心室肥大与心肌纤维化又被称为尿毒症性心肌病(uremic cardiomyopathy)[9]。其实，CKD对心脏的影响不是从尿毒症期才开始的。针对CKD患者的超声心动图和心肌磁共振显像显示，CKD患者左心室肥大发生率为30%，到了终末期肾病阶段，其发生率跃升至72%[1，10]。过去观点认为CKD患者左室射血分数降低与SCD密切相关，但近年来的研究显示CKD所致SCD患者中仅25%出现了射血分数下降[11]。事实上，左心室质量指数似乎比左室射血分数更能预测SCD的发生。

CKD患者常出现矿物质代谢紊乱，特别是钙磷代谢紊乱。这种由CKD所导致的代谢异常，被认为是CKD患者左心室肥大的重要因素。其中，由钙磷代谢紊乱所造成的成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor-23，FGF-23)水平升高在其中起到了关键作用。FGF-23被认为是左心室肥大的独立危险因素。

FGF-23属于成纤维细胞生长因子家族，是体内磷代谢的调节激素。FGF-23对FGF受体亲和力较低，需要膜结合αKlotho蛋白作为辅因子，使1c型FGF受体可以针对性地结合FGF-23。受体结合并激活细胞内信号，近端小管的刷状缘上的2a与2c型钠依赖型磷转运蛋白的外化(externalization)被阻断，导致磷重吸收减少，尿磷增加。FGF-23还可以阻断1α-羟基酶并提高2，4-羟基酶活性。这导致了1，25-二羟基维生素D合成减少、降解增加，最终导致肠道磷吸收的减少。最后，FGF-23还可以降低血清甲状旁腺激素水平并阻断其分泌，从而减少磷酸盐释放到血液循环中。

虽然高磷血症仅出现在CKD晚期，但血清FGF-23水平在疾病早期就已开始升高，在透析患者中达到极高水平。FGF-23通过激活钙调神经磷酸酶/NFAT信号(calcineurin/NFAT)通路使得分离出来的心肌细胞肥大，动物体内注射FGF-23也可出现左心室肥大。但过去的观点认为心肌细胞缺乏FGF受体且不存在FGF-23的辅因子αKlotho蛋白，最近研究证实心肌细胞存在FGFR4[12]且游离的αKlotho蛋白残端[13]也可发挥作用，使得FGF-23在左心室肥大中的作用进一步清晰。

FGF-23与心脏的相互作用可能是双向的，升高的FGF-23可直接诱导心肌肥大的发生，最终导致左心室肥大；另一方面，心功能不全与循环衰竭导致骨组织缺氧，促进缺氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1α，HIF1α)的表达，HIF1α的激活使骨组织释放FGF-23，最终造成恶性循环[14]。我们通过部分急性失代偿性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)患者继发的急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)这一极端示例来观察心功能不全与循环衰竭对FGF-23的作用。针对心脏手术后或重症监护病房内ADHF患者的研究显示，ADHF患者的FGF-23水平激增[15-16]，血清中激增的FGF-23并非来自心肌而是来自骨组织[17]。FGF-23早期上升的患者更容易发生AKI。因此，FGF-23可被认为是确定组织灌注不良的一个敏感指标。心脏手术后AKI的发生目前已有多种预测因素，如术前血清尿酸水平[18]、肾损伤分子1、铁调素调节蛋白[19]等，FGF-23水平对AKI的预测作用仍需进一步研究。

除左心室肥厚外，尿毒症心肌病的另一大特征是心肌纤维化[10-11]，CKD患者心肌纤维化并不能用血压升高和左心室肥大来解释。有证据表明，高磷血症可诱导心肌细胞凋亡，可能通过诱导血管平滑肌细胞从血管迁移至心肌组织，并向成肌成纤维细胞转化，导致残余心肌细胞肥大，增加心肌纤维化。典型的CKD患者表现为弥漫性心肌纤维化，毛细血管和心肌细胞之间有胶原沉积，导致心室适应不良性肥厚进而造成心脏扩大。心肌纤维化引起的心肌细胞相对缺氧使心肌更易发生缺血和室性心律失常。

1.2 血管钙化

血管钙化是CKD患者的另一大表现，与普通冠心病人群纤维性斑块不同，CKD患者常表现为钙化斑块[10]。具体到组织层面，CKD患者主要表现为中膜厚度明显增加而内膜变化不明显[10]。血管钙化主要由矿物质代谢紊乱使血管平滑肌细胞构型改变与损伤所致[20]。

CKD患者常常处在继发性甲状旁腺功能亢进和高磷酸血症的状态。继发性甲状旁腺功能亢进已被证实与血管钙化密切相关[21]。高磷血症可直接诱导冠状动脉和全身血管钙化、心脏瓣膜钙化、内皮细胞功能障碍和凋亡。高磷血症通过直接作用于血管平滑肌细胞的Ⅲ型钠依赖性磷酸盐共转运蛋白PiT-1，升高细胞内磷酸盐水平，激活与骨形成相关的基因表达，从而促进血管钙化。此外，高磷血症对内皮细胞也有毒性并导致内皮功能障碍，高磷状态释放具有强促凝作用的内皮膜微粒，诱导内皮细胞凋亡。这种对内皮细胞的作用也依赖于PiT-1[9]。

血管钙化的关键后果是动脉血管僵硬度(arterial stiffness)增加，特别是主动脉张力的下降，这会引起脉压和脉搏波速度显著升高。动脉血管僵硬度增加还会给心脏和血管床带来高压和剧烈的压力变化，从而加重微血管损伤。高脉压也会导致收缩期左心室后负荷的增加和舒张期冠状动脉灌注的减少，所有这些都与CKD已知的心血管并发症有关，如心力衰竭、心肌缺血和心律失常。

2 CKD对心血管系统的间接影响

CKD对心血管系统的影响除了本身钙磷代谢紊乱的直接作用外，还通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotension-aldosterone system，RAAS)、交感神经系统以及炎症与氧化应激间接影响心血管功能。

2.1 RAAS异常

CKD患者左心室肥大除钙磷代谢因素外，也与RAAS异常所导致的负荷过度密切相关。RAAS的激活增加了血管阻力并使血管内容积扩张，导致心肌肥厚、血管平滑肌增生、炎症与氧化应激和心肌纤维化[1]。具体可分为后负荷相关与前负荷相关因素[10]。

后负荷相关因素包括动脉硬化、外周动脉血管阻力增加和收缩期高血压，可导致左心室向心性肥厚。前负荷因素主要包括血容量扩张导致容量超载、心肌细胞长度延长和左心室偏心或不对称肥厚。在这一背景下，RAAS在心脏中的激活、机械应力后的非血管紧张素Ⅱ依赖通路、氧化应激以及黄嘌呤氧化酶的激活也发挥了重要作用。心脏体积的变化可以延长心室去极化与复极化时间，从而增加心律失常的发生。

2.2 交感神经系统异常

交感神经的过度活跃在疾病演进过程中起重要作用[6，22-23]。交感神经张力的增加通过钠重吸收的滞留、肾血流量的减少和RAAS的激活而改变肾功能[23]。心率变异性是指窦性心律RR间期的变异性，可用来评估交感神经系统的活动。心率变异性降低(低频率)意味着交感神经系统活动增强，研究显示其是CKD患者SCD的独立预测因素[22]。

近年来，缓慢性心律失常在CKD所致SCD中的地位不断上升[21，24]。研究者观察到实验动物在SCD前，交感神经系统张力突然降低[21]。针对大鼠的研究[8]显示，皮下神经活性可用来衡量体内的交感神经活动，其增强意味着交感神经张力升高，与正常大鼠相比，CKD大鼠的基线心率和交感神经活性降低。所有CKD大鼠均因窦性心动过缓、房室传导阻滞(2～3度)加重(n=6)和/或室性心动过速或心室颤动(n=3)引起的SCD死亡。因此，CKD大鼠交感神经张力的突然降低先于房室传导阻滞、室性心律失常和SCD。在大鼠中的研究与透析患者体内所植入的循环记录仪记录的结果[25]相一致，提示SCD之前人与动物模型均发生了严重的缓慢性心律失常[7，22]。交感神经张力降低的原因目前仍无明确结论，动物实验[8]和尸检结果[10]提示了心脏神经支配部位的钙化和纤维化，这些部位的神经沿小动脉传导，CKD晚期患者可能出现了交感神经退缩(sympathetic withdrawal)，交感神经放电的突然减少以及窦房结对去甲肾上腺素反应性的降低可能促进了房室传导阻滞和心动过缓的发生。

2.3 炎症与氧化应激

炎症状态是CKD所致SCD的独立危险因素。研究显示，炎症标记物C反应蛋白、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的升高与左心室质量指数升高密切相关[26]。血清中炎症标记物升高与肾功能下降密切相关，前者通过调节离子通道功能和提高交感神经系统兴奋性使室性心律失常易于发生。内皮功能障碍则主要是内皮型一氧化氮利用率降低与炎症所致氧化应激导致。在尿毒症患者的高密度脂蛋白颗粒中，对称二甲基精氨酸将生理高密度脂蛋白转化为具有促炎活性和能降低一氧化氮活性的异常脂蛋白[10]。

在CKD患者中，高浓度的炎症因子会导致活性氧的产生，从而加速血管粥样硬化和钙化。高浓度炎症因子对氧化应激的影响复杂，我们试用高炎症环境下血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平的升高与热休克蛋白27(heat shock protein，HSP27)水平的下降来概述高浓度的炎症因子环境下有害因素的增多与保护性因素的减少对氧化应激的作用。Hcy是心脏组织中N-甲基-D-天冬氨酸受体的激动剂，这种受体的激活增加了细胞内钙离子浓度，导致细胞过度兴奋。此外，Hcy诱导心肌细胞氧化应激，激活降解细胞膜蛋白的基质金属蛋白酶。高水平的Hcy常见于CKD患者，并与动脉粥样硬化血栓事件和心血管死亡相关[3]。HSP27是热休克蛋白家族中的一员，该家族蛋白在蛋白质的折叠和展开、多蛋白复合物的组装、蛋白质进入正确的亚细胞间隔的运输和分拣、细胞周期控制和信号转导以及保护细胞免受氧化应激和凋亡等方面起着至关重要的作用，HSP27作为该家族的一员，在心血管系统中发挥关键作用，可以抑制氧化应激和细胞凋亡，减轻内毒素诱导的心肌损伤，发挥细胞保护作用。氧化应激使HSP27水平降低，这与血清氧化低密度脂蛋白和颈动脉斑块数量呈明显负相关[27]。

3 血液透析治疗时的病理生理变化是SCD的诱发因素

CKD所致SCD在血液透析长周期休息中发生率更高，每周接受3次血液透析的患者常会经历2个24 h的短周期和1个48 h的长周期休息，患者在长周期中更易发生SCD[25]。心电图上QT间期延长是致命性室性心律失常的危险因素。据报道，QT间期受透析液中钙和钾浓度差异的影响。与高钙组(3.5 mEq/L)和高钾组(3.0 mEq/L)透析液相比，低钙组(2.5 mEq/L)和低钾组(2.0 mEq/L)透析后QT间期较长。血液透析期间，钙的变化与QT间期的变化呈显著的线性负相关，而钾的变化对QT间期的影响不如钙明显，这表明在血液透析患者中，钙离子的转移比钾离子的转移对QT间期延长的影响更大。值得注意的是，即使钙离子水平在血液透析后趋于正常，QT间期在血液透析后4 h仍较长。这些表明，钙梯度的变化可能对QT间期延长有更大的影响。据报道，透析液钙浓度<2.5 mEq/L与SCD风险增加2倍相关。较低的透析液钙浓度可能增加离子化钙的梯度，从而导致QT间期延长，进而增加致命性室性心律失常的风险。综上所述，低钙透析液的使用以及钾和液体的过度积累和快速交换可能是透析期间SCD风险增加的诱因。高碳酸氢盐透析液引起的代谢性碱中毒与低钾血症、血流动力学不稳定和QT间期延长有关。无论钙和钾浓度如何，使用含有高碳酸氢盐的透析液，QT间期的变化持续时间更长[5]。

4 总结与展望

CKD所致SCD涉及因素众多，机制复杂。更多新疗法与新药物可能随着对CKD所致SCD机制理解的不断深入而涌现，如增加透析次数及使用更适宜电解质浓度的透析液是否可以减少SCD风险，以及针对αKlotho蛋白残端与FGF-23的结合能否开发出新药以减轻左心室肥大和心肌纤维化均是今后研究的方向。我们相信，深入了解CKD所致SCD机制可为降低此类患者的心血管并发症发生率做出贡献。

利益冲突：无