肾交感神经消融术治疗难治性高血压现状与未来

余江 张润峰

646000 泸州，西南医科大学临床医学院 西南医科大学附属医院心血管内科

统计显示，全世界高血压患者已超过10亿人，预计2025年将增加到15亿，高血压影响着中国约23.6%的人口，患病率及死亡率呈逐年上升趋势。虽然目前存在一些有效的干预措施，但患者往往对生活方式控制及长期服用降压药物的治疗方案依从性差。据相关研究估计，即使采用严格的降压药物治疗，15%～18%的患者最终仍然会发展为难治性高血压[1]。难治性高血压的定义是在改善生活方式的基础上，规律服用三种或以上的足量不同作用机制的降压药物(其中包括利尿剂)，血压仍高于目标值[2]。这类患者往往会继发心脑肾等靶器官损害且预后极差，适度控制血压可明显降低心血管事件发生率，因此，如何有效控制血压是目前治疗中迫切需要解决的问题。研究表明，难治性高血压的病理生理过程中，肾交感神经系统发挥着关键作用(尤其是靠近肾动脉壁的肾交感传出和传人神经)[3]。早在20世纪初，便已有运用交感神经去除术治疗高血压的研究，以外科手术方式切除胸部及腰部内脏神经来控制血压。先后进行交感神经切除术、内脏神经切除术。虽取得一定降压效果，但围手术期死亡率高，且常常伴有肠道、膀胱功能异常、体位性低血压及性功能障碍等严重并发症，因此被后来的一系列新型有效的抗高血压药物治疗取代。随着电生理及导管技术的发展，2009年，澳大利亚krum等[4]医生在Lancet杂志上首次报道了经皮导管射频消融“肾动脉内壁交感神经”治疗难治性高血压的研究(即Symplicity HTN-1试验)，开创了去肾交感神经术(renal sympathetic denervation，RDN)介入治疗高血压的全新途径。本文就这一治疗方式的疗效及安全性的临床研究进展作一综述。

1 RDN初见疗效(Symplicity HTN-3研究前临床研究证据)

最初的Symplicity HTN-1研究是一项自身对照研究[4]，共45例患者接受RDN治疗。结果显示，术后1、3、6、9、12个月，治疗组与基线血压相比显著下降，可改善部分患者肾功能、心功能、胰岛素抵抗，假性动脉瘤、肾动脉夹层等严重合并症各1例。3年随访结果显示，平均收缩压下降32.0 mmHg，舒张压下降14.4 mmHg，需置入支架的肾动脉狭窄1例、RDN无关死亡3例。初步验证RDN治疗难治性高血压的长期有效性及安全性。2010年，Esler等[5]发布Symplicity HTN-2试验，与Symplicity HTN-1区别在于其为非盲随机对照试验。该研究纳入106名难治性高血压患者，随机分配到RDN治疗组和单独药物治疗组。主要终点为术后6月诊室收缩压、抗高血压药物的使用和安全事件。结果显示，术后6月，与对照组相比，试验组诊室平均血压相对下降34/12 mmHg。3年随访结果显示，平均收缩压33 mmHg，舒张压降低14 mmHg，主要并发症急性肾功能衰竭2例，高血压事件需要住院治疗15例，死亡3例。进一步评估了RDN的长期有效性和安全性。

2 研究受阻(Symplicity HTN-3研究)

上述两项研究拉开了RDN治疗高血压的序幕。2014年，Bhatt等[6]公布了Symplicity HTN-3研究结果，此为第一次设有假手术的随机对照研究，招募的患者被随机分配接受基于第一代SymplicityTM消融器械的RDN或假手术，假手术即接受肾动脉造影但不予射频消融。纳入535例样本，主要研究终点是6个月时的血压变化。令研究人员震惊的是，术后6个月，两组间血压下降差异无统计学意义，RDN对难治性高血压的降压效果并不优于药物治疗，无明显相关安全性事件。由于这一阴性结果，Symplicity HTN-4试验未予以获批。

3 RDN新出路的探索(Symplicity HTN-3试验之后的临床证据)

Symplicity HTN-3试验阴性结果，一时间使这一领域的研究热潮明显减退。研究人员对其阴性结果原因进行系统分析，获得了许多教训，如病人筛选、消融设备、降压药物影响、肾交感神经不完全消融以及肾交感神经再生[7]。随后几年间，先后进行OSLO RDN[8]、DENER HTN[9]、SYMPLICITYHTN-Japan[10]、RESET[11]、DENERV HTA[12]、SYMPATHY[13]等试验研究(表1)，有望逆转Simplicity HTN-3结论的概念标志性研究Spyral HTN试验和RADIANCE-HTN研究也逐渐萌芽。

Spyral HTN试验与Symplicity系列研究不同点在于采用肾动脉主干加分支的消融方式，拟定新的入选标准，采用二代多级射频消融导管。入选诊室收缩压在150～180 mmHg，同时舒张压在90 mmHg以上、24 h动态血压收缩压在140～170 mmHg、超声或肾动脉造影显示肾动脉狭窄小于50%的患者。考虑到RDN可能不适合所有高血压患者，该研究也着重于年龄相对较小、舒张压高、基础心率较快等高交感兴奋性的患者。鉴于降压药物治疗可能会影响RDN疗效，根据有无服用药物将Spyral HTN MED分为Spyral HTN-ON MED研究(标准的降压药物治疗至少6周)和Spyral HTN-OFF MED研究(未服用或已停用)，两项研究方案设计类似。2017年8月，Townsend等[14]公布了Spyral HTN-OFF MED研究。结果显示，术后3月，与假手术组相比，RDN组的24h平均动态收缩压和舒张压分别下降5.0 mmHg和4.4 mmHg，诊室收缩压和舒张压7.7 mmHg和4.9 mmHg。2018年5月，Kandzari等[15]公布了Spyral HTN-ON MED研究。结果显示，术后6月，与假手术组相比，RDN组的24h平均动态收缩压和舒张压分别下降7.4 mmHg和4.1 mmHg，诊室收缩压和舒张压分别下降6.8 mmHg和3.5 mmHg。两项研究均未报道任何RDN相关安全事件，表明RDN可以安全有效地降低轻中度高血压患者的血压。该研究不足之处在于样本量有限，随访时间短，难以进行亚组分析以及回归分析，也未对盐摄入、饮食及生活习惯如吸烟等可能影响血压控制的因素进行评估。

2016—2018年，RADIANCE-HTN和REQUIRE研究评估了血管内超声介导的RDN降压效果，两项研究具有平行关系，设计方案相似，主要终点都是6个月白天动态血压的变化[16]。RADIANCE-HTN研究根据纳入患者服用降压药物情况分为RADIANCE-HTN SOLO(未服用抗高血压药物)和RADIANCE-HTN TRIO 研究(服用至少3种抗高血压药物即研究在难治性高血压中的有效性)。RADIANCE-HTN SOLO研究纳入146例患者，术后2月随访结果显示，与假手术组相比，平均动态收缩压血压下降6.3 mmHg，且无明显手术相关并发症，表明其可短期内安全有效地减低轻中度高血压患者24 h动态血压。6个月的随访结果显示，RDN较假手术可更显著降低白天门诊收缩压，未报道相关不良事件。未来该研究还将继续随访其远期有效性。RADIANCE-HTN TRIO研究与REQUIRE研究尚未报道(表1)。

表1 去肾交感神经术治疗难治性高血压疗效及安全性相关临床研究

4 RDN最佳疗效探索

肾动脉主干联合分支的消融方式，可改善RDN降压功效。RDN术后收缩期降压效应与肾动脉末端和分支的消融点数量之间有很显著的相关性。Petrov等[17]对肾动脉主干和分支联合消融的Y型消融模式及肱动脉入路方法的安全性和实用性进行研究。结果发现，术后1、3、6月，与标准组相比，Y型模式组24 h平均动态收缩压降低更显著。他们认为经肱动脉途径入路行肾动脉主干联合分支消融侵入性更小且更有效。但上述消融模式往往造成了诸多消融点，目前，我国正在进行意在克服此项问题的SMART Study。SMART Study为一项前瞻性、多中心、单盲随机对照研究，是全世界范围内第一个靶向性RDN的注册研究。其原理在于肾动脉周围分布着许多类型的神经组分，73.5%为交感神经，在标测中称为“Hot Spot”，17.9%为副交感神经，称为“Cold Spot”，8.7%为“Neutral Spot”。若对这些不同类型的点进行电刺激，刺激Hot Spot时会导致血压升高，刺激Cold Spot时会导致血压降低，而刺激Neutral Spot则不会引起明显的血压改变。因此，借助高频电刺激引导消融位点(在肾动脉内予以刺激时，监测血压及心率变化，若血压心率上升便予以消融，否则就移向下一消融位点)，以刺激-消融-刺激的顺序选择性去除肾交感神经。该研究结果将在2020年公布，有望更精准地实现肾交感神经消融，为中国高血压患者提供RDN临床证据。

5 小结与展望

难治性高血压仍然是一个严重危害全球健康的问题，迫切需要一种新型有效的治疗手段，虽然Symplicity HTN-3为代表的部分研究结果为阴性以及早期荟萃分析未发现RDN的降压作用，但新事物的产生总是蜿蜒曲折中前进。最新多项荟萃分析均显示RDN术后患者收缩压和舒张压均较对照组显著下降，RDN仍是一个极具潜力的研究方向。目前，尚无足够证据建议常规使用RDN治疗高血压，RDN仅限于临床研究[21]。未来研究需进一步明确准入标准，避免不恰当应用，确定是否能减少长期血压控制所需的药物剂量及长期随访安全事件。随着临床研究的深入，消融技术不断完善，新消融器械不断研发，我们很有理由相信RDN将为高血压的治疗开拓一片新天地。

利益冲突：无