肺癌并发深静脉血栓患者的临床表现、预后和影响因素的研究

那文娟 段燕芳

100073 首都医科大学附属北京世纪坛医院呼吸内科二病区

恶性肿瘤患者是静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)的高危人群。恶性肿瘤患者血液呈高凝状态，且手术、化疗、放疗和激素治疗等均增加静脉血栓事件的风险[1]。较非肿瘤患者，肿瘤患者的血栓事件风险增加4.1 倍，化疗患者增加6.5 倍。其中，恶性肿瘤患者中深静脉血栓(deep vein thrombosis，DVT)的发生率为1%～11%，且常提示预后不良，是肿瘤患者死亡的第二位主要原因。

肺癌呈快速增长趋势。根据国际癌症研究署全球癌症发布报告，中国癌症发病人数占全球的11.19%，仅次于美国，且近20年来发病率与死亡率增长迅速。流行病学调查发现，我国肺癌手术后无预防措施的患者中DVT的发生率为9.2%～15.6%[2]。然而，近年来关于肺癌合并DVT的临床总结报道不多。同时，既往的研究入选的患者多为回顾性研究，基线资料不匹配，易产出选择偏倚[3]。本研究通过总结自2007年1月至2018年1月在北京世纪坛医院诊治的肺癌并发VTE患者的临床病理资料，与未合并VTE患者相比较，探讨此类患者的临床特点及预后情况，并分析影响预后的危险因素。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为前瞻性队列研究。2007年1月至2018年12月北京世纪坛医院共收治、经组织病理学检查确诊肺癌患者有2 573例，其中142例并发DVT，选择资料完整的92例肺癌合并DVT的患者作为DVT组，通过对患者的年龄、肿瘤分期、病理类型、部位、大小和治疗方式进行匹配，按1∶1选取选择临床资料完整的92例未合并DVT的患者作为对照组。纳入标准：(1)通过组织病理学确诊的肺癌；(2)通过血管超声和(或)血管造影诊断DVT。排除标准：(1)肺部良性病变；(2)导管相关性DVT；(3)合并血液病或出凝血功能障碍；(4)临床资料不完整；(5)拒绝调查和随访。本研究符合医学伦理要求，经医院伦理委员会审核通过。

1.2 资料收集

以患者年龄、体质指数、肿瘤类型、分期和治疗方式为协变量，以是否合并DVT为因变量。对两组患者进行匹配[4]。记录两组患者的年龄、体质指数、既往病史、出凝血功能等实验室检查，以及肿瘤类型、肿瘤分期和治疗方式等。

1.3 观察指标

主要采用电话随访和门诊随访，出院后2年内每3个月随访1次，3～5年每6个月随访1次，5年后每年随访1次。主要记录患者再发DVT情况和生存情况，包括总生存率和肿瘤无进展生存率等，总生存时间为病理确诊到随访终点或死亡时间，随访时间截至2019年12月31日。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 基本资料

184例肺癌患者中，平均年龄(43.2±21.5)岁。DVT组患者血栓主要位于下肢深静脉，表现为受累肢体疼痛和肿胀，部分伴有红斑、皮温升高和压痛；32例为肺栓塞。DVT组和对照组患者的年龄、体质指数、病史和危险因素、实验室检查、肿瘤类型、分期和治疗方式等均无明显差异(均为P>0.05)。见表1。

表1 DVT组和对照组患者的基线临床资料比较

2.2 预后

随访期间，34例失访，DVT组有11例(11.9%)，对照组有13例(14.1%)。Kaplan-Meier生存分析结果显示，DVT组死亡51例，中位生存时间为56个月(12～126个月)；对照组死亡75例，中位生存时间为95个月(12～121个月)，两组比较差异有统计学意义(χ2=10.93，P=0.000 9)。DVT组和对照组的3年总生存率分别为67.8%和82.2%，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.74，P=0.033)；5年总生存率分别为53.3%和76.4%，差异有统计学意义(χ2=3.94，P=0.041)；两组的3年肿瘤无进展生存率分别为60.9%和76.4%，差异有统计学意义(χ2=4.15，P=0.039)；5年肿瘤无进展生存率分别为46.7%和62.5%，差异有统计学意义(χ2=4.39，P=0.035)。

2.3 危险因素

多因素Cox回归分析，结果显示，年龄(HR=2.425，95%CI：1.286～4.573，P=0.006)、肿瘤分期(HR=2.463，95%CI：1.116～5.436，P=0.026)和肺栓塞(HR=3.024，95%CI：1.427～6.408，P=0.004)是影响中位生存时间的危险因素。

3 讨论

流行病学资料显示[5]，肿瘤患者合并VTE的风险为非肿瘤患者的4～6倍，肿瘤患者2年的VTE累积发病率为0.8%～8.0%。本研究中心既往11年共收治2 573例肺癌患者，其中142例并发DVT(8.4%)，同既往研究结果类似[6]。因此，需重视肺癌患者的高血栓栓塞事件风险。

肿瘤合并DVT患者的肿瘤恶性程度高，预后差。研究发现，合并DVT的肿瘤患者的病理组织分化程度多为中-低分化(93.6%)，晚期肿瘤患者较多(75.7%)[7]。此外，肿瘤发生转移后会加重患者的血液高凝状态，进一步增高血栓发生风险[8]。部分研究结果显示，实体肿瘤已远处转移者的VTE发生率显著增高，是正常人的58倍，是无转移肿瘤患者的4倍。研究发现，VTE组患者随访1年的短期生存率低于非VTE组。长期生存率方面，DVT组的中位生存时间明显也短于对照组(66个月比102个月)，且DVT组的3年、5年的总生存率和无进展生存率均明显低于对照组。DVT是肺癌患者常见的并发症，多发生于治疗治疗前后1～2个月，中位生存时间明显减少。我们既往研究证实，肺癌合并肺栓塞的中位生存时间明显短于未合并肺栓塞患者(6.4个月比11.7个月)[9]。因此，需重视肺癌合并DVT患者的发生不良预后的风险。

肺栓塞是影响肺癌患者生存的危险因素，需采取针对性措施降低肺栓塞的发生和进展。对有下肢静脉曲张的患者更应谨防血栓的形成，鼓励患者术后尽早下床活动；对不能尽早下床活动的患者可适当抬高下肢，促进血液回流；对高危人群指导正确佩戴松紧适宜的梯度弹力袜；对于已有血栓形成的患者嘱其患肢制动，避免挤压、按摩患肢。此外，也可以根据体质量应用低分子肝素。华法林是常用的口服抗凝药，维持INR在2.0～3.0。此外，还可应用新型口服抗凝药，例如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等[11]。同时，部分患者可应用溶栓治疗。目前的专家建议中，对肺栓塞合并恶性肿瘤的患者，建议急性期应用低分子肝素抗凝(3～6个月)，再根据患者的情况，包括血栓复发风险、出血风险、预期生存时间和患者意愿等，继续应用低分子肝素，或者转为华法林、新型口服抗凝药等[11]。

本研究为单中心研究，样本量小、研究时间长、未进行危险分层、且手术、放疗和化疗等治疗方案等的不同等均会对研究结果产生影响，因此需更多研究验证。总之，肺癌并发DVT的患者预后差，病死率高，因此需对DVT高危人群做好针对性的预防以改善患者预后。

利益冲突：无