EMMPRIN与结直肠癌研究进展

夏 童, 邓 媛, 谢江波

(1.南华大学衡阳医学院肿瘤研究所，湖南 衡阳 421001；2.湖南省肿瘤医院胃十二指肠胰腺外科，湖南 长沙 410000)

恶性肿瘤严重危害人类健康，研究表明，结直肠癌的患病率近年来持续升高，是世界第3高发恶性肿瘤,在世界男性发病中居第3位,女性居第2位[1],患者生存质量及长期预后仍无显著性改善。结直肠癌的发生不仅与遗传、环境、生活习惯、基因改变等相关，近年来还发现EMMPRIN也参与了结直肠癌的发生发展。本文就近年EMMPRIN与结直肠癌的关系及研究进展综述如下。

1 EMMPRIN的结构和功能

细胞外基质金属蛋白酶诱导剂(又名EMMPRIN，CD147)是免疫球蛋白家族(IgSF)成员[1],是一种广泛表达于细胞表面的糖蛋白，参与机体的多种生理及病理过程。在染色体定位研究中，CD147基因定位于染色体19p13.3，全长1 797 bp[2]。EMMPRIN在不同的生理和病理情况下发挥多种作用，如在附睾运送过程中参与了分子剪接和去糖基化，EMMPRIN在缺氧条件下参与调节细胞增殖、凋亡以及肿瘤细胞的迁移、转移和分化。虽然CD147参与了生理和病理的各个方面，但CD147在肿瘤中的作用仍然是研究最多的。研究表示CD147在结直肠癌中呈现高表达[3]。

2 EMMPRIN与结直肠癌的可能发病机制

结直肠癌大部分来源于腺瘤息肉，而由腺瘤向癌的转变过程中，相关研究表明细胞外基质(ECM)的重塑和降解发挥了重要作用。降解细胞外基质的主要是基质金属蛋白酶家族(MMPS)。基质金属蛋白酶(MMP)是一种分泌或膜锚定的锌离子依赖性内肽酶，能够破坏基底膜和裂解细胞外基质[4]。而EMMPRIN能够通过刺激肿瘤细胞周围的成纤维细胞以旁分泌或自分泌的方式合成MMP从而降解细胞外基质[5]，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。EMMPRIN通过上调糖基转移酶基因(β3GnT2、β3GnT8)介导CD147分子糖基化增加CD147分子的活性，促进MMPs的表达，促进肿瘤的侵袭及转移[6]。EMMPRIN高表达还通过促进血管内皮生长因子(VEGF)的产生,促进肿瘤的侵袭[7]。EMMPRIN可与单羧酸转运蛋白(MCT)结合，调节肿瘤细胞pH，维持肿瘤细胞内环境稳态，促进肿瘤生长[8]。此外，EMMPRIN可以在有丝分裂原活化蛋白激酶(ERK1/2和p38)激活的情况下[9]调节恶性细胞的增殖、迁移。

3 EMMPRIN与结直肠癌的耐药机制

研究发现肿瘤化疗耐药过程中常伴有N-糖链改变，多表现为糖链合成增加，N-糖基异常是肿瘤细胞产生耐药的分子生物学基础。而CD147在耐药过程中多表现为高糖基化。5-氟尿嘧啶(5-FU)是经典的结直肠癌化疗药物，通过抑制肿瘤细胞DNA的合成使肿瘤细胞分裂增殖停滞，CD147高N-糖基化修饰是导致结肠癌5-FU耐药的重要原因[10]。奥沙利铂(L-OHP)是消化道恶性肿瘤化疗方案的核心药物，是一种新型铂类化疗药物，但在使用过程中产生的耐药性，常会加重化疗过程中肿瘤的进展。MicroRNAs(简称miRNAs)是一类单链小分子核糖核酸，长度约为22个核苷酸，是重要的基因功能调控分子。研究显示miR-492可以通过下调CD147，从而降低细胞对奥沙利铂的耐药性。CD147分子在促进MMPs分泌的同时，细胞会通过过表达调节机制影响多药耐药(MDR)的转录，从而促进P-糖蛋白(P-gP)的表达，使药物泵出细胞，以此来逃避化疗药物对肿瘤细胞的伤害，进而诱导肿瘤的MDR[7]。

4 EMMPRIN与结直肠癌的治疗

由于EMMPRIN参与结直肠癌的发生发展，可能成为结直肠癌患者新的治疗靶点。研究发现使用抗EMMPRIN的功能性抗体scFv-M6-1B9下调EMMPRIN后相比没有使用抗EMMPRIN的功能性抗体scFv-M6-1B9，大肠癌细胞Caco-2凋亡率明显升高，癌胚抗原(CEA)的分泌和mRNA表达水平显著降低[11]，以后可以将通过诱导癌细胞凋亡作为结直肠癌治疗。而且联合使用VP33(某种禽源病毒来源的蛋白质)和沉默CD147也可诱发肿瘤细胞凋亡[12]。此外通过小干扰RNA(siRNA)阻断宿主(小鼠)CD147/basigin的表达，而不是癌细胞来源的CD147/EMMPRIN，下调MMP-2的表达并显著抑制人结肠癌异种移植瘤的生长，为结直肠癌患者治疗提供了以siRNA为基础的治疗策略[13]。另外，研究表明RNA干扰(RNAi)沉默CD147通过抑制MCT1蛋白的表达，导致细胞内乳酸增加，抑制细胞增殖；CD147的沉默抑制了MMP蛋白的分泌，从而抑制了肿瘤细胞的侵袭和转移。最后，CD147和MMP-11可能在直肠癌(CRC)患者的进展过程中起肿瘤启动子的作用。更重要的是，这两种蛋白质与患者的生存有关。提示CD147和MMP-11可能成为CRC患者潜在的预后标志物和治疗靶点[14]。

5 小结和展望

结直肠癌作为恶性肿瘤，早期诊断和治疗都缺乏特异检测工具。EMMPRIN与结直肠癌的发生发展密切相关，可以作为基因治疗结直肠癌的一个新靶点。但目前对EMMPRIN的研究尚不成熟，EMMPRIN能否用来早期诊断结直肠癌仍需进行大量实验。通过沉默或干扰CD147的表达增加以及诱导肿瘤细胞凋亡有望成为治疗结直肠癌的一种有效手段。