益气活血化痰方改善急性冠脉综合征冠状动脉介入术中慢血流/无复流的作用机制

黄 宇，赵汉君，王肖龙

急性冠脉综合征是由于冠状动脉粥样硬化斑块破溃或侵袭，继发生成完全性或不完全性闭塞血栓，以此为病理基础的一系列临床综合征，是临床常见的冠心病类型之一。急性冠脉综合征作为威胁人类健康的主要疾病之一，在我国发病率逐年升高。包括美国心脏协会(AHA)制定的指南在内，通常认为早期行经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)、开通梗死相关血管并实现心肌再灌注是治疗急性冠脉综合征的首选策略。PCI治疗急性冠脉综合征能有效挽救病人心肌细胞，降低死亡率，改善远期预后及生活质量。临床研究发现，即使在窗口期内开通梗死相关血管，仍有30%～37%的急性冠脉综合征病人接受球囊扩张或置入支架后可能出现的心肌组织微循环无法得到有效灌注[1]，血管远端前方的血流丧失[心肌梗死溶栓治疗(TIMI)0～1级]或明显减慢(TIMI 2级)，即发生冠状动脉慢血流/无复流现象。慢血流/无复流现象可增加病人恶性心律失常、心力衰竭等严重心脏并发症的风险，且是心脏不良事件的独立危险因素[2-4]。近20年来，冠状动脉介入手术逐渐普及，冠心病病人发生急性心血管事件的可能性大幅度下降，仍有大规模回顾性研究提示较多病人预后不佳。有研究发现，此类病人多合并冠状动脉慢血流/无复流现象[5]。随着急诊介入治疗的增多，PCI术后慢血流/无复流现象越来越多，发病率高达14%[6]，急性心肌梗死病人PCI慢血流/无复流现象发生率约为30%[7]。Taniyama等[8]通过心肌声学造影方法发现，实施再灌流治疗后25%～30%的病人可监测到无复流现象。这种现象的存在影响PCI临床获益。因此，预防并减少冠状动脉介入术中慢血流/无复流的发生具有重要的临床意义。

目前，关于慢血流/无复流现象的预防和治疗是临床一大难题，我国中医药在此方面进行了一定的探索，获得了积极的临床疗效。现对益气活血化痰方改善急性冠脉综合征冠状动脉介入术中慢血流/无复流作用可能机制的研究进展进行综述。

1 急性冠脉综合征冠状动脉介入术中慢血流/无复流发生的可能机制

急性冠脉综合征PCI术中慢血流/无复流现象发生的病理生理机制尚未明确，通常认为与微循环功能障碍、炎症反应、内皮功能受损、血栓引起血管堵塞或栓塞存在密切联系，此外，慢血流/无复流发生过程中缺血再灌注损伤、冠状动脉痉挛等均伴随其中。

1.1 微循环功能障碍 微血管内皮和心肌细胞可能因缺血受损。血管内皮损伤引起血小板黏附、聚集，导致微血栓形成，而白细胞黏附、贴壁导致血液流变学改变，最终因微血管管腔狭窄与阻塞导致血流减慢或无血流。由于一氧化氮(NO)释放减少，内皮依赖性血管舒张功能受损进一步引起微血管收缩，从而加重慢血流/无复流。有研究通过对冠状动脉慢血流病人进行心肌活检后发现，心肌细胞发生异常改变[9]。因此，推测微血管功能失调造成远端血流阻力增加，进而减慢血流速度。

1.2 炎症反应 再灌注过程常伴随炎症反应。Li等[10]研究显示，冠状动脉慢血流病人血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)水平升高。大量中性粒细胞和炎性介质浸润在冠状动脉微循环中，引起血液流动障碍。大量炎症介质引起中性粒细胞黏附于内皮细胞表面，并在迁移过程中激活，进一步释放炎性介质、氧自由基、蛋白水解酶，从而直接或间接引起组织和内皮细胞损伤，导致微循环血管持续性收缩痉挛。再灌注通过炎症反应，引起心肌细胞表面Na+/K+ATP酶受损，直接导致心肌细胞肿胀破裂，造成心肌细胞永久性损伤。柳光栋等[11]研究发现，冠状动脉支架置入病人术中血清C反应蛋白、补体C3水平与健康人群相比显著升高。有研究发现，可溶性白细胞分化抗原40配体(sCD40L)可能通过促进黏附分子表达导致炎症反应，并参与冠状动脉慢血流的发生发展[12]。

1.3 内皮功能受损 通过测量前臂动脉血流介导的血管舒张功能(flow-mediated vasodilation，FMD)，Sezgin等[13]发现，冠状动脉慢血流病人内皮功能失调。大量研究结果显示，血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平升高损伤血管内皮，导致冠状动脉慢血流的发生[14-16]。冠状动脉慢血流病人Hcy水平明显增高，且Hcy水平与平均TIMI血流帧数呈正相关，故认为血管内皮损伤导致血浆Hcy升高可能与冠状动脉慢血流发展相关。Sezgin等[17]研究发现，冠状动脉慢血流或无复流病人血浆NO水平低于正常人群，且冠状动脉慢血流病人血浆NO水平与TIMI血流帧数呈负相关，因此，认为NO可能通过作用于血管内皮并损伤血管内皮后引起冠状动脉慢血流。

活化的炎性细胞释放大量促炎因子和活性氧，加重炎症反应，增加微血管通透性；活化血小板黏附于内皮细胞表面，通过释放缩血管物质[如血栓素A2(TXA2)、5-羟色胺(5-HT)等]，引起微血管痉挛，促进氧自由基释放，进一步损伤血管内皮，加重慢血流/无复流现象[18]。

1.4 血栓引起血管堵塞或栓塞 心肌梗死时间较长，梗死面积范围较广，冠状动脉内形成大量血栓，血管处于超负荷状态，单纯PCI难以清除已形成的血栓；相反暴力的机械操作，易引起血栓碎裂，栓塞远端血管及微血管，引起微循环障碍和慢血流/无复流现象。Horwich等[19]尸检研究证实血管内存在大量血栓。

2 益气活血化痰方改善急性冠脉综合征及冠状动脉介入术中慢血流/无复流的可能机制

急性冠脉综合征属于中医学“真心痛”范畴，中医认为急性冠脉综合征的发生与年老体弱、过食肥甘、烟毒过量、寒邪侵袭、七情内伤等原因有关，进而导致体液瘀滞，血脉闭塞，心脉不畅。流行病学调查显示，急性冠脉综合征的主要证候包括气虚血瘀证、痰瘀互阻证、寒凝心脉证、正虚阳脱证[20-21]。急性冠脉综合征的治疗进程中，中医药积累了丰富经验，有证据显示，中西医结合治疗可改善病人预后[22]。

现有中医理论体系中无冠状动脉慢血流的直接描述，但根据冠状动脉慢血流临床表现将其归属于“胸痹”“心痛”范畴。胸痹、心痛可由高龄、喜食肥腻、烟酒超量、寒邪入侵、伤情抑郁等病因诱发。治疗原则应先治其标，后顾其本，或标本同治，虚实兼顾。活血化瘀为基本疗法。故在活血化瘀诊疗策略影响下，冠状动脉慢血流的中医药干预日益被人们重视。随着我国中医学的不断研究，一些中药单体及复方制剂在改善冠状动脉慢血流方面表现出显著疗效。

2.1 益气活血化痰方在急性冠脉综合征治疗中的应用 益气活血化痰方是在大量临床实践启发下，结合中医文献研制的组方，主要由黄芪30 g、丹参20 g、全瓜蒌15 g、水蛭12 g和黄连9 g组成，且在古方温胆汤基础上加减而成，方中黄芪为君药，益气健脾，固本培元。全瓜蒌、丹参为臣药，具有健脾利湿、理气和顺、活血化瘀功效，能有效改善冠状动脉血流量和红细胞表面电荷，降低红细胞聚集，佐以水蛭破瘀血而不伤新血，抗聚溶栓，抑制血栓形成；全瓜蒌、黄连化痰理气、清热解毒，具有积极的调节血脂，降低炎症反应，减轻动脉粥样硬化，稳定动脉粥样硬化斑块作用。

赵德强等[23]在高血脂兔模型中证实益气活血化痰方能有效降低血中胆固醇水平，降低内膜厚度及缩小斑块面积。范辉等[24]通过观察血液流变学指标发现，应用益气活血化痰汤后病人血黏度相关指标显著改善，并认为对预防如急性冠脉综合征等心血管疾病有一定作用。薛金贵等[25]通过对益气活血化痰方联合西药治疗及单用西药治疗的冠心病病人疗效进行前瞻性对照研究发现，中西医结合治疗可显著减少心绞痛发作频率，减少硝酸甘油服用量，改善临床症状及血脂水平。于瑞英等[26]观察益气活血中药方对老年急性冠脉综合征支架术后心脏康复和生活质量的影响发现，可显著降低高龄急性冠脉综合征支架置入术后病人B型钠尿肽(BNP)水平，改善心肌功能和活动能力，提高术后生活质量。

有动物实验通过采用高胆固醇饲料喂养配合3次球囊损伤颈动脉内膜方法建立大鼠血管成形术后再狭窄模型，中药喂养3个月，证实益气活血化痰方可减少大鼠颈动脉内中膜增厚，同时扩大管腔面积[27]。有研究发现，中药益气活血化痰方可降低低密度脂蛋白胆固醇，提高高密度脂蛋白胆固醇，减少三酰甘油，进而减少心绞痛发作频率、持续时间和硝酸甘油用量[25]。

2.2 益气活血化痰方对急性冠脉综合征冠状动脉介入术中慢血流/无复流作用的可能机制

2.2.1 改善冠状动脉微循环 益气活血化痰方中黄芪能扩张冠状动脉，减少心肌代谢，增加心肌血供，增强超氧化物歧化酶活力，降低脂质过氧化物含量[28]，以减轻自由基造成的危害。《金匮要略·胸痹心痛短气病脉证治》记载：“胸痹，不得卧，心痛彻背者，瓜蒌薤白半夏汤主之”。有研究证实，以瓜蒌为主药的瓜萎薤白汤通过抑制内皮素(endothelin，ET)过量释放，促进NO生成与释放，通过调节ET和NO之间平衡，舒张血管平滑肌，减少血小板聚集，由此减少心肌细胞损伤及坏死[29]。益气活血化痰方可能通过上述机制改善冠状动脉微循环，增加血流速度[30]。

2.2.2 抑制炎症反应 急性冠脉综合征病人动脉粥样硬化症状常伴随广泛的全身性炎症反应，PCI治疗不能消除此类反应，相反手术过程对血管壁的刺激易造成内皮细胞剥脱、碎裂，加剧心肌细胞损伤。PCI术中球囊或支架及术后支架长期对血管内皮造成的损伤均可刺激机体产生多种炎症介质。既往研究显示，IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及sCD40L等炎性因子水平增高，较大程度增加不良冠状动脉事件风险[10，31]。因此，控制炎性因子对PCI术后心肌功能的保护具有一定意义。卢正华等[32]研究发现，急性冠脉综合征病人术后在西医基础上加用解毒活血药四妙勇安汤治疗后，病人sCD40L、组织型纤溶酶原激活剂(tPA)、白细胞介素-18(IL-18)、基质金属蛋白酶-7(MMP-7)均较对照组明显下降。杨广明[33]研究结果显示，急性心肌梗死病人PCI术后行通心络胶囊联合西药治疗可抑制炎症反应，降低IL-6、TNF-α和C反应蛋白水平。王百志[34]通过对60例PCI术后急性冠脉综合征病人研究发现，活血药物丹红通过抑制IL-6释放从而降低ST段抬高型心肌梗死病人PCI术后无复流现象发生率。相关研究证实，运用活血药物有助于抑制病人心肌细胞炎性因子表达，减少心肌无复流发生[35-37]。

2.2.3 调节血管内皮功能 除局部刺激引起炎症反应外，PCI术引起血管内皮受损，损伤的内皮细胞进一步导致内皮功能紊乱，进而抑制平滑肌增殖因子NO及前列环素分泌，相应的ET-1、神经肽Y(NPY)分泌增加，NO促进微血管扩张抑制血小板聚集；而ET-1是一种强烈的血管收缩剂，可评估血管内皮功能。

肖勇等[38]观察了丹红对急性冠脉综合征病人PCI术后血浆内皮相关因子表达水平，发现血管性血友病因子(vWF)、ET-1水平显著降低，而NO和内皮依赖性血管舒张功能(FMD)显著升高(P<0.05)，由此可见，PCI术前、术后给予丹红治疗可有效防治冠状动脉内血栓及保护血管内皮功能。杨述之[39]研究发现活血药丹红可改善心血管事件病人血浆NO浓度。

2.2.4 改变血流动力学 血流动力学变化表现为血液黏度变化等，对评估血栓形成的风险具有重要指向性。有研究发现，应用益气活血化痰方治疗后，病人全血低切黏度等4项指标均显著改善，认为可能是益气活血化痰药增加红细胞带电荷能力和变形能力，抑制血小板黏附和聚集，起到抗凝通脉的作用[24]。相关文献报道，采用益气活血药物治疗后血清N末端脑钠肽原(NT-proBNP)、多普勒超声心动图相关指标[左室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVS)]明显改善，提示其可能通过逆转心室重构从而改善血流动力学[26]。

3 小 结

急性冠脉综合征病人PCI术中慢血流/无复流现象在急诊介入术中较常见，随着现代医学快速发展，被越来越多的临床医生重视。急性冠脉综合征病人PCI术中慢血流/无复流现象的转归直接影响病人近期、远期预后。目前对慢血流/无复流现象的预防和处理缺乏有效的理论及临床依据，国外已开始研究相关现象的机制及病理生理，而我国中医药在此方面进行一定的研究以期获得积极的临床疗效。益气活血方可一定程度上减少慢血流/无复流现象发生，改善心肌微循环灌注，从而改善病人预后。但药物发挥作用的具体机制以及使用的确切指征和给药时机、给药模式仍需更多临床数据和研究支持。不同辨证的PCI术中或术后无复流/慢血流现象，益气活血方如何加减，值得深入探讨，将中医学与现代医学理念融合，深入研究中药及其作用机制，可能为解决PCI术中慢血流/无复流现象提供新思路。