药物涂层支架的“晚期追赶”现象与中医药的干预策略

都治伊，李俊龙，金 政，皮建彬，褚庆民，吴 伟

随着我国医疗技术的发展，药物治疗、冠状动脉支架植入及冠状动脉搭桥已成为冠心病治疗的3种主流方法，其中经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)是当今治疗冠心病最重要的手段。PCI的发展经历了单纯球囊扩张、金属裸支架以及药物涂层支架3个阶段。支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)即PCI术后冠状动脉造影显示靶病变(特别是支架段)血管内径减小≥50%，是PCI术后最严重的并发症之一。单纯球囊扩张将死亡率由原来静脉溶栓的10%降至5%，但其再狭窄发生率高达40%；金属裸支架植入后ISR发生率为30%～40%；药物涂层支架(drug eluting stent，DES)的应用能够明显减弱细胞增殖，使ISR降至10%，但DES的80%药物会在30 d内释放，3个月后所有药物释放完毕，随着DES支架表面药物逐渐减少，DES的内膜生长会赶上甚至超过金属裸支架的内膜增生程度，产生“晚期追赶”现象。目前将支架植入4个月后定义为“晚期”[1-2]但缺乏确切定义，主要是指相对于药物释放阶段“早期”而言。近年来，我国PCI数量不断增加，由2009年的23万例增至2017年的75万例，且药物涂层支架的使用比例不断增加，如此大的支架使用基数使临床不得不面对大量的药物涂层支架”晚期追赶”现象带来的严重并发症。因此，解决“晚期追赶”现象导致的ISR具有重要临床意义。

1 “晚期追赶”现象发生的机制

DES置入术后的再狭窄的病理生理机制主要包括生物、机械手术操作和技术3方面因素。①生物因素：DES的3种成分(支架平台、活性药物成分、药物载体)均可引起超敏反应，药物洗脱支架聚合物载体(polymer)无法降解，常引发炎症反应，抑制内皮细胞的修复和愈合过程。一项美国食品药品管理局(FDA)对于药物支架超敏反应的研究显示，5 700多例不良事件中261例为超敏反应，其中17例确定为DES本身引起[3]。②机械及手术操作因素：支架膨胀不完全、药物分布不均匀及支架断裂等因素均会影响支架后再狭窄的发生。③技术因素：支架外的球囊损伤部位、支架间隙以及未覆盖到的动脉粥样斑块均是再狭窄的高发部位。

2 西医药的防治对策

现代医学对于DES再狭窄的治疗包括使用聚合物载体可降解支架或无聚合物支架、药物球囊、切割球囊、药物支架、可吸收支架、再次DES置入等。药物球囊是治疗DES再狭窄的新方法，其优势在于输送抑制再狭窄药物的同时无需再加入一层金属以及可能引起持续炎症和免疫反应的聚合物平台，迅速缩短起效时间且能够使药物均匀覆盖于病变处。药物球囊和再次DES植入是DES再狭窄最常用解决途径，ISAR-DESIRE 3是一项历时3年的临床对照研究，它将402例药物支架后再狭窄病人随机分为紫杉醇药物球囊治疗组(PEB，137例)、紫杉醇支架治疗组(PES，131例)和单纯球囊扩张治疗组(BA，134例)，通过观察靶病变血运重建、复合死亡或心肌梗死的终点指标来比较三者的安全性和疗效。结果表明，PEB 3年靶病变血运重建率为33.3%，PES为24.2%；而PEB与PES相比死亡风险偏低，分别是6.0%和15.3%；二者心肌梗死的危险性差异不明显，总体来说紫杉醇药物球囊和药物支架再置入的临床疗效和安全性差异不明显，但均较单纯球囊扩张疗效和安全性好[4]。PEPCAD-DES研究也表明，药物球囊与普通球囊相比，6个月造影随访显示药物球囊组靶病变及全节段晚期管腔丢失或再狭窄率均显著降低，而临床随访显示 药物球囊组靶病变重建率(TLR)和主要心血管不良事件(MACE)发生率同样显著降低[5]。Kim等[6]研究表明雷帕霉素药物洗脱支架置入6个月再狭窄率显著低于切割球囊和血管内放射疗法。KISS研究表明在弥漫性病变方面，DES置入显著优于单纯球囊扩张，但在局限病变方面差异无统计学意义[7]。因此，药物球囊和支架仍然是药物涂层支架再狭窄治疗的主要方式，但孰优孰劣医学界尚无定论。

3 支架再狭窄病机探索与中医药治疗策略

3.1 循证医学对于支架再狭窄病机的探索 国医大师邓铁涛教授在谈到支架术后中医药治疗问题提及[8]：“支架只是解决局部病变，冠心病病人的体质与病机没有改变，需要整体调治。”防治支架内再狭窄、支架内血栓以及其他“非罪犯”血管粥样硬化，应以中医“整体观”和“治未病”思想作为指导[9]。近年来，中医药界诸多学者围绕冠心病的病因病机、证候演变规律和中医药防治进行了有益的探索，也取得了一定的成绩。陈可冀院士认为，介入术后病人的病因病机是血管内膜损伤导致“瘀血阻滞，血脉不通”，属于瘀血证。陈可冀院士在芎芍胶囊可明显抑制猪冠状动脉球囊损伤后内膜增生和病理性血管重塑的基础上，进一步观察该药预防冠状动脉介入治疗后冠状动脉再狭窄的临床疗效。结果表明，芎芍胶囊可减少冠状动脉介入治疗后造影随访的冠状动脉再狭窄的发生，降低心绞痛复发及急性心肌梗死事件发生率，改善病人血瘀状态，并且揭示血瘀证的轻重程度是冠状动脉介入治疗后冠状动脉再狭窄发生与否的重要影响因素[10]。国医大师邓铁涛教授特别强调脾胃在冠心病病机中的重要性，邓铁涛教授结合岭南土卑地薄、气候潮湿的地域特点提出冠心病“心脾相关、痰瘀相关”的病机学说[11]。丁书文等[12]认为由于社会生活压力增大、饮食失调，人们摄取的热量过剩，导致人体内脂毒、糖毒等蓄积，蕴结日久变生热毒为患。一项对447则冠心病名医医案的分析研究表明，气虚血瘀是最为常见的基础病机，阳虚可以视作是气虚的进一步发展，气滞和痰阻可能是气虚血瘀继发病机[13]。总之，冠心病的不同病机理论均从不同层面认识到正虚、邪实(热毒、瘀血、痰浊等)是冠心病发生、发展的关键因素。

3.2 吴伟教授团队对于支架再狭窄病机的探索与认识

3.2.1 生活方式的改变对病机的影响 现代流行病学研究表明，冠心病的病因，除了遗传之外，生活方式的改变也是重要因素。①随着生活水平的提高，饮食不节，人们嗜食肥甘厚味，损伤脾胃，水湿运化失常，内生痰浊，痰浊化火；②吸烟，烟为温热之品，现代流行病学已经证明吸烟是冠心病的一种独立危险因素；③情志化火，由于生活节奏加快，竞争压力的提升，情志疾病越来越多，正如刘完素所说“五志过极皆为热病”情志致病多化热化火，凡此皆可导致体内火热之邪上犯心脉，阻滞气血运行，猝然而心痛。

3.2.2 国外研究的启示 研究表明，动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是血管损伤后的炎症反应过程。炎症在AS的发生发展过程中起着极为重要的作用。Stefanadis采用导管温度计检测冠心病病人AS斑块温度，发现温度普遍增高，而且与斑块不稳定性呈正相关[14]。研究分析认为斑块内积聚大量炎性细胞因子，使代谢活跃、热量释放增加，斑块局部成为“热点”，这种局部炎症的发生和局部温度升高的联系，通过C反应蛋白炎症标志物，在外周组织也可测到。通过对稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死经PCI术后局部斑块温度的对比，也得出同样结论：局部斑块温度的升高是PCI术后病人临床事件发生的强预测因子。现代冠心病中医病因病机与证型研究应坚持宏观辨证与微观辨证相结合。动脉粥样硬化斑块炎症浸润、温度升高，是一种阳热的表现，病机是“真热假寒”“真实假虚”。

3.2.3 本课题组“热毒”病机的基础及临床研究 本课题组前期研究表明，清热解毒中药能够改善动脉粥样硬化大鼠血脂及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等炎症因子水平，并且可以通过调控toll样受体4(toll-like receptor 4，TLR4)/髓样分化因子88(myeloid differentiation factor 88，MyD88)/核转录因子-κB(NF-κB)信号通路抑制动脉粥样硬化进程[15]；在临床研究中，运用清热解毒法对于急性心肌梗死病人的症状、炎症指标和心功能指标均有较好的改善作用[16]。结合现代流行病学及相关基础及临床研究，冠心病支架术后的“热毒病机”不变。冠心病在支架置入后热毒以及热壅血瘀之病机不变。围手术治疗乃至长期治疗，应重视清热解毒或清热活血之方法[17]。支架置入术后病人需要长期治疗和终身治疗。要筛选一种既有效又安全，能够联合西药长期终身服用的中医方法，解决目前支架术后治疗存在的问题。如果固执“阳微阴弦”之病机，选用一些“实实”的方法，尤其一些含有如附子温热峻烈有毒之品，那么不仅不能谨守冠心病之病机实质，而且与西药之治疗起拮抗作用而不是协同作用。

4 小结与展望

药物球囊和新一代药物涂层支架的问世开辟了冠心病介入治疗的新时代，改变了冠心病治疗的总格局。但是这一治疗手段，并没有彻底改变管腔的狭窄，并不能彻底改变遗传体质以及体内紊乱的脂质和糖类代谢等一系列问题，所以支架术后，采用整体观和治未病的中医药优势治疗大有用武之地。尤其是中医整体观的运用，概括了产生疾病的各方面因素和条件，并参考体质，通过调节整体而改善局部病变，形成了中医药的一大特色。因此，坚持辨病为先，辨证为次，通过进一步的多中心大样本随机对照临床试验，进行远期随访研究，同时深入进行中药的药理机制研究，相信中医药可以协同解决支架术后面临的问题。