睡眠与免疫相关性研究进展

万亚会 薛蓉

随着生活节奏的加快和社会压力的增大，睡眠障碍人群日益增多，睡眠障碍成为威胁公众健康的突出问题。慢性睡眠障碍在脑血管疾病、原发性高血压、糖尿病、肠易激惹综合征、哮喘等多种疾病的发生中起重要作用。因此，睡眠障碍应受到临床医师和公众的重视。

睡眠与免疫之间关系密切，微生物感染刺激免疫系统引发炎性反应，在炎性反应时期机体感到疲惫，增加睡眠欲望，良好的睡眠有助于反馈到免疫系统，以促进宿主防御而减轻机体的炎性反应。睡眠影响免疫系统的各个成分，包括淋巴细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)、免疫球蛋白、细胞因子等，当睡眠时间和睡眠质量受到干扰，免疫系统的成分会发生变化，增加炎性反应。长期睡眠障碍可引起慢性、全身性的炎性反应，导致与炎性反应相关的疾病的发生，如心脑血管疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、神经免疫性疾病等。

1 睡眠与免疫

睡眠对人类至关重要，充足的睡眠具有清除代谢产物和氧自由基、增强免疫功能、巩固记忆、保护神经系统等作用。睡眠主要分为非快速眼动期睡眠(non rapid eye movement sleep，NREM)和快速眼动期睡眠(rapid eye movement sleep，REM)。NREM睡眠分为N1、N2、N3期睡眠，其中N3期睡眠又称为慢波睡眠(slow wave sleep，SWS)，SWS期时大脑对外界的反应不敏感，是身体修复极为关键的阶段。此期，脑垂体会释放生长激素，刺激机体组织生长和肌肉修复，同时免疫系统亦在此阶段得到修复。睡眠的不同阶段对炎性细胞因子活性的夜间变化有不同的调节作用，数据显示炎性细胞因子水平主要于夜间的SWS期达到高峰。睡眠障碍或睡眠剥夺可引起睡眠结构紊乱，引起SWS丢失和REM睡眠时间延长，使炎性细胞因子达峰时间发生改变，从而加重机体炎性反应[1]。

近年来研究发现睡眠剥夺可导致外周及中枢神经系统发生免疫炎性反应。临床研究结果显示，睡眠不足影响人体中枢及外周的炎性因子表达，5晚的睡眠限制可使血循环中促炎因子白细胞介素1β(IL-1β)、IL-6、IL-17水平增加，并在睡眠恢复2晚后仍持续高水平[2]。动物实验研究显示，睡眠剥夺可造成中枢神经系统发生炎性改变，24 h完全睡眠剥夺后大鼠海马IL-1β和肿瘤坏死因子α(TNF-α)表达水平增加，前额皮质IL-1β和IL-6表达水平升高[3]；睡眠剥夺后下丘脑中白细胞介素家族如IL-1、IL-18、IL-11、IL-5和IL-17等基因表达亦增加，72 h的睡眠剥夺可导致大鼠外周血IL-17表达水平升高[4]。

许多免疫功能的维持依赖昼夜节律和规律的睡眠。睡眠可影响免疫系统的各个成分，睡眠障碍可引起免疫细胞数量和功能的变化，尤其是T淋巴细胞。一项针对健康成年男性志愿者的研究显示，急性完全睡眠剥夺2晚后中性粒细胞和CD4+T细胞的数量增加，睡眠恢复3晚后，CD4+细胞比例仍然未恢复到基础水平，但也有研究报道睡眠剥夺后脾脏中淋巴细胞显著减少[5]。赫尔辛基大学一项给予一组年轻男性持续1周、每晚限制睡眠4 h的研究发现，与每晚睡8 h的其他男性比较，1周的睡眠限制可激活免疫系统，上调多种基因通路和基因转录，激活B细胞、T细胞、NK细胞，并促进炎性细胞因子IL-8、Toll样受体4(TLR4)、核因子κB(NF-κB)的释放[6]。多数研究发现，NK细胞作为一种淋巴样细胞，其与交感神经活性密切相关。睡眠剥夺或失眠引起交感神经活动增加时，NK细胞的数目和活性降低，白细胞的吞噬能力亦降低，而于睡眠恢复后回升至基础水平。NK细胞的改变与睡眠剥夺时间呈反比，睡眠剥夺使NK细胞的数量及活性降低，使机体免疫力下降，但亦有研究认为睡眠剥夺后NK细胞数量及活性增加[1，7]。睡眠剥夺与免疫细胞、免疫细胞因子的确切关系尚需进一步研究。

2 睡眠与免疫的相互调节

睡眠可调节下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA)和交感神经系统(sympathetic nervous system，SNS)，同时亦可调节免疫系统。HPA的活动受昼夜节律的调节。SWS睡眠期是24 h内HPA活动最弱的时段。REM睡眠期，尤其接近觉醒时，HPA的活动最活跃。在SWS睡眠期，低水平的皮质醇可促进抗病毒免疫反应，当血中皮质醇与糖皮质激素受体的结合被阻断时，CD4和CD8 T细胞分泌的IFN-γ、IL-2和TNF-α增加。长期睡眠障碍，会引起HPA的持续活化，引起免疫细胞糖皮质激素抵抗[8]。

SNS活动在睡眠期间明显减弱，而副交感神经活动逐渐增强。睡眠剥夺时，SNS活动整夜增强。失眠患者的交感神经活性增加，血循环中去甲肾上腺素和肾上腺素水平增加，当睡眠时间短与睡眠结构紊乱同时出现时则更明显，可能也与炎性反应生物标志物的增加有关。去甲肾上腺素通过β-肾上腺素能受体而引起NF-κB的激活和炎性反应基因的表达，进而促进体内产生炎性细胞因子和全身炎性反应。睡眠剥夺或失眠引起交感神经活性增加时，NK细胞活性降低，抗感染和免疫调节作用将会下降[1，9]。

外周产生的促炎信号可以与中枢神经系统相互作用，改变中枢神经系统活动及调节睡眠的过程。细胞因子，如IL-1和病原体相关分子模式(PAMPs)等可作用于迷走神经，迷走神经投射到多个参与睡眠调节的大脑区域，包括孤束核、延髓腹外侧核、下丘脑室旁核和视上核以及杏仁核。这些核团均与睡眠的发生及调节密切相关。免疫细胞如单核细胞发生活化时，通过与大脑的脉管系统及其他脉管系统相连。外周炎性信号刺激小胶质细胞产生单核/巨噬细胞趋化因子2(CCL2)吸引单核细胞转移至大脑，同时细胞因子刺激星形胶质细胞亦可以产生CCL2，进而吸引免疫细胞转移至大脑，这是免疫调控睡眠的细胞机制[9]。

3 睡眠障碍与神经免疫性疾病

3.1 多发性硬化(multiple sclerosis，MS)MS是一种免疫介导的疾病，其症状包括肢体无力或麻木、共济失调、视力下降等，疲劳也是MS的特点之一。越来越多的研究发现睡眠障碍更常出现于MS患者。加州大学一项大型、基于人群的研究发现超出70%的患者存在1种或多种睡眠障碍，约52%的患者晚上入睡需花费1.5 h，近25%的受访者伴有中度失眠。因此睡眠问题可能是MS患者普遍存在的隐性症状。另有研究表明，发生急性恶化的MS患者中有87.5%有睡眠障碍，未发生急性恶化MS患者发生睡眠障碍者占50%。长期睡眠障碍导致炎性紊乱，可能是急性MS恶化的诱因，进而影响MS的疾病进展[10]。

3.2 视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)部分水通道蛋白4(AQP4)抗体阳性、累及下丘脑的NMOSD患者可伴发作性睡病、过度嗜睡，这与AQP4抗原在下丘脑食欲素神经元表面高表达有关。NMOSD患者还可出现睡眠质量下降并伴有睡眠结构紊乱，总睡眠时间减少，入睡后觉醒时间增多，N1、N2期睡眠增多，N3期睡眠减少，REM睡眠增多等情况，这可能与NMOSD幕下病灶有关[11]。

3.3 重症肌无力(myasthenia gravis，MG)MG是一类由抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与的获得性自身免疫性疾病。MG患者常合并睡眠呼吸障碍(sleep-disordered breathing，SDB)，研究认为40%～60%稳定期的MG患者存在SDB，睡眠过程中，潮气量和呼吸频率下降，咽部扩张肌活动减少，呼吸中枢化学敏感度下降，同时延髓上神经输入到延髓呼吸模式产生器的冲动缺失，这是MG患者易出现SDB的可能机制。MG患者发生SDB后，一方面导致睡眠片段化、睡眠质量差，另一方面可引起晨起肌无力的出现，影响药物治疗效果。由于MG患者SDB进程相对缓慢，临床不易引起重视，从而导致因呼吸衰竭所致的MG病死率增加[12]。

3.4 其他许多自身免疫性脑炎，包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)抗体脑炎、抗LGI-1抗体脑炎、抗Ma2抗体脑炎、抗IgLON5抗体脑病等，均能引起睡眠障碍或以睡眠改变为主要表现，主要表现为失眠、REM期行为障碍、嗜睡等。病因机制尚不明确，可能与病变累及睡眠调节结构有关，或睡眠障碍本身就是疾病的主要临床表现[13-15]。

总之，睡眠与免疫密切相关，正常睡眠可以让机体在晚间分泌抗炎性因子，对于抗感染等都有重要意义。长期睡眠障碍或睡眠剥夺，会引起炎性反应和免疫功能的紊乱，引起心血管疾病、内分泌疾病、肿瘤、卒中、抑郁等心身疾病，甚至认知功能下降，加快老年痴呆等；同时睡眠障碍能诱发神经免疫性疾病症状的恶化和疾病进展。良好的睡眠有利于提高免疫力，减少炎性反应，降低机体炎症性疾病的发生率。睡眠障碍的改善可能有利于躯体疾病的恢复，临床治疗躯体疾病的同时，关注睡眠障碍的评估与干预，可促进全民身心健康。