短暂性脑缺血发作进展为脑梗死的危险因素研究进展

陈玉娟，刘斌，李梦雨，牛雪芬

华北理工大学附属医院神经内科，河北 唐山 063000

短暂性脑缺血发作是由局部脑或视网膜缺血引起的短暂性神经功能缺损，临床症状一般不超过1 h，最长不超过24 h，且无责任病灶的证据。近年来的研究证实，如果神经功能缺损症状超过1 h，部分患者磁共振弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)上会形成急性梗死病灶。临床医生需要根据患者病史、体征、特异性危险因素等方面进行评估形成急性缺血灶的可能，因此，研究一些可靠的危险因素，对于预防TIA 进展为脑梗死具有重要的意义，下面就短暂性脑缺血发作进展为脑梗死的危险因素进行综述如下：

1 导致TIA患者DWI呈现阳性的危险因素

1.1 高血压病 根据2017 年中国高血压病指南，2017 年的高血压患病率是2010 年的两倍，随着新标准的出现，中国高血压病患病率上升到46.4%，而控制率下降到3.0%[1]。高血压是卒中的重要危险因素，控制血压是预防卒中最有效的方法[2]。长期高血压可导致血小板的过度活化，激活中性粒细胞，使其释放血管活性物质，从而促使血栓形成，加速了机体的炎症反应，导致颅内血管的玻璃样变，血管顺应性下降[3]。高血压可以导致颅内血管的玻璃样变，引起炎症反应，使血小板聚集，血管顺应性下降[3]。在此基础上血压的波动，影响颅内侧支循环的供血，导致TIA。如果高血压病患者持续性血压过低，则会导致靠侧枝循环的脑组织持续性缺血，形成急性脑梗死。高血压病患病率高、卒中发生率高，然而国内我国对于高血压病的关注度和控制率较低，采取有效的措施严格控制高血压病，对于降低TIA进展为脑梗死的风险至关重要。

1.2 高血糖 据流行病学统计，在世界范围内每年约有1 000 000 人被诊断为糖尿病，且该数仍在上升，预计到2030 年糖尿病患者的人数将超过3.66 亿，占总人口的4.4%[4]。糖尿病与心脑血管疾病的相关性早已被大量文献证实，脑梗死是常见的糖尿病大血管并发症之一，缺血性脑血管病合并糖尿病具有较高的致残率和病死率的特点。控制血糖对于糖尿病合并脑梗死患者至关重要美国糖尿病协会于2004 年证实糖尿病死亡的首要原因是心脑血管疾病，约65%的糖尿病患者死于脑血管病，为非糖尿病的2～4 倍[5]。高浓度的血糖引起大量自由基形成并导致微血管病变，继而诱发TIA 的发生。同时高血糖对血管内皮细胞DNA 的合成有抑制作用，不利于血管内皮的修复，从而加重TIA 病情恶化，严重时导致脑梗死[6]。因此，TIA合并糖尿病的患者进展为脑梗死的机率更高。加强血糖管理和糖尿病防控，对于降低糖尿病患者TIA患者的发生及进展具有重要的意义。

1.3 房颤 房颤是TIA的独立危险因素，其机制是房颤引起栓子脱落并阻塞微血管，导致脑组织血供不足、灌注压下降而诱发TIA 的发生[7]。房颤发生体循环栓塞的危险性极大，尤其是瓣膜性心脏病合并房颤患者脑栓塞的发生率更高。国外研究表明，在出院时没有被诊断出有房颤的缺血性脑血管病患者中3.7%实际上有短暂房颤病史[8]。房颤持续时间对中风风险的影响是有争议的，但是多数研究均证实了房颤持续时间大于1 h者，明显增加卒中风险[9]。目前关于房颤和脑血管的病的研究，大多是房颤与脑栓塞的研究。而对于房颤与TIA的研究甚少。在积极控制TIA患者的房颤发作，将有效降低ITA患者DWI上形成急性梗死病灶的可能。

1.4 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征 阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)是呼吸系统的常见疾病，对机体的损害主要是引起的低氧血症，长期缺氧可以造成血黏度增加，促进动脉硬化和脑卒中的形成。OSAHS导致睡眠呼吸紊乱，降低了血氧饱和度，很多研究强调OSAHS 是脑血管疾病的一个独立危险因素，不仅可以导致脑卒中，还可增加中风的死亡率[10]。国内研究[11]发现OSAHS 是后循环TIA 的相关危险因素但不是独立危险因素，后循环的侧枝循环少，对缺血缺氧极为敏感，如不积极治疗，很容易进展为脑梗死。而国外有文献[12]报道OSAHS 是中风发生的独立危险因素，TIA 患者的OSAHS 明显多于正常人。以上研究均支持OSAHS 可作为TIA 进展为脑梗死的重要危险因素，但是OSAHS作为TIA的危险因素的在我国的研究很少，国内大多数关于OSAHS 与脑血管病的研究仅仅停留在呼吸睡眠暂停综合征与脑梗死患者的认知障碍层面上。因此，应给予OSAHS足够的重视，预防OSAHS 患者发生TIA，甚至进展为脑梗死。

1.5 卵圆孔未闭 卵圆孔未闭(PFO)是最常见的先天性心脏病，静脉血栓通过未闭孔的通道进入体循环，可以引起脑卒中等全身缺血性疾病[13]。而近年来，卵圆孔未闭与脑梗死的联系越来越受国内外学者的关注。HANDKE 等[14]发现PFO 是隐源性缺血性脑卒中的潜在危险因素，可以预测中风的复发或短暂性脑缺血发作。国内研究证明，卵圆孔未闭患者脑缺血发病率明显高于正常人群的脑缺血发病率[15]。既往的研究已经确定了PFO 导致缺血性脑血管病的各种潜在机制。说PFO在TIA的进展中发挥重要作用，但国内外关于PFO 与脑血管病的研究更多的集中在PFO 与隐源性卒中上，关于PFO作为TIA进展为脑梗死的危险因素研究较少，临床上仍需更多的研究。

1.6 颈动脉斑块 动脉粥样硬化是缺血性脑卒中的重要因素，尤其是颈内动脉斑块形成，可以导致血管狭窄或闭塞使颅内血流灌注不足，加重TIA 患者进展为脑梗死。陆赵阳等[16]通过研究患者的颈部血管超声发现TIA患者的颈动脉斑块形成率为68.33%，明显高于健康人群，其中颈内动脉TIA 患者斑块形成率达60.71%。不稳定的粥样斑块纤维帽连续中断，形成溃疡及表面血栓，一旦血栓脱落进入血液循环就会堵塞远端血管[17]。如果栓子较快溶解，则导致TIA发作。倘若较长时间才溶解，则TIA患者相应供血区由于长时间缺血，就会形成急性梗死。颈动脉斑块是TIA患者DWI阳性的重要危险因素，抗动脉硬化，预防斑块形成，有利于预防TIA的发生，改善TIA的预后。

1.7 血脂异常 高脂血症是心脑血管病发病的重要危险因素，与脑血管病具有明显相关性。血脂升高时，低密度脂蛋白在动脉内膜上沉积，可引起血管内皮功能紊乱导致动脉粥样硬化的发生发展，进而诱发TIA的发生[18]。低密度脂蛋白胆固醇有望成为大动脉粥样硬化型脑梗死的特异性生化指标，对早期预测脑梗死有重要临床价值[19]。近年来，越来越多的研究表明，ApoB/ApoA1 值的水平对于评估脑血管病危险度的大小比单纯测定个别血脂指标更有价值。ApoA1是高密度脂蛋白主要蛋白，负责刺激胆固醇的逆向运输，清除多余的胆固醇，它还能抑制低密度脂蛋白的氧化，帮助清除有毒物质，并具有抗炎作用[20]，故ApoA1 降低也可为TIA 进展为脑梗死的一个危险因素。ApoB 是低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白的主要成分，可以调节胆固醇代谢，被认为是最具有致动脉粥样硬化作用的血脂成分。血清ApoB/ApoA1 值升高TIA发生发展的重要因素[21]。而费娜等[22]研究也进一步验证了ApoB/ApoA1 与动脉粥样硬化的形成和TIA 发生密切相关。但是，由于其相对危险度不高，往往被人们忽视，其结果就是导致TIA 患者进展为脑梗死的风险增加，是TIA进展为脑梗死的一个重要危险因素。

1.8 单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比 MHR是一种新型的炎症标志物，与动脉粥样硬化密切相关。单核细胞可以调节动脉粥样硬化炎症反应和动脉粥样硬化保护性抗炎反应之间的平衡，单核细胞升高反而会破坏这种平衡，导致内皮功能障碍，影响斑块的稳定性，进而导致血栓的形成[23]。HDL-C能抑制单核祖细胞的增殖分化，预防单核细胞增多，减少斑块内炎症反应，促进动脉粥样硬化的消退，是动脉内皮的保护因子[24]。低水平的高密度脂蛋白不利于发挥其抗动脉粥样硬化的作用，对动脉内皮功能的保护作用也随之减低。梁明月等[25]的研究结果也表明MHR与缺血性脑血管病相关。BOLAYIR 等[26]报道急性脑梗死患者的MHR 值明显高于正常人群。由此可见,MHR 可预测动脉粥样硬化进程，通过MHR 可以评估TIA 进展为脑梗死的风险，进而为临床筛查和预防TIA 提供新方法。然而国内关于MHR 与TIA 关系方面的研究很少，临床上仍需大量研究。

1.9 中性粒细胞/淋巴细胞比值 中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)被认为是稳定有效的炎症指标，可综合反映免疫炎症状态。目前大量临床研究证实，NLR 与脑血管病的发生及预后相关。抑制中性粒细胞，能够降低缺血性脑改变后对血脑屏障破坏作用，改善神经功能缺损症状[27]。脑梗死后淋巴细胞计数相对减少，能够诱导促炎因子产生，加剧脑损伤[28]。国外有研究发现NLR 与急性脑梗死病死率和脑梗死体积相关，而且能够预测脑梗死患者预后。国内相关研究发现急性脑梗死患者的NLR 明显高于正常人群组，症状越重，NLR 比值越高[10]。NLR 也可以作为TIA 进展为脑梗死的重要危险因素，监测其水平变化有助于早期预测TIA 进展为脑梗死风险的大小。有利于帮助临床工作者预测TIA患者的预后及转归。

1.10 尿的微量白蛋白 尿微量白蛋白(MAU)是与血管功能失调相关的生物标记物，可以调控血管内皮细胞功能，与动脉粥样硬化的发生密切相关，也是预测脑血管疾病的危险因素。体内尿MAU 水平升高时，血管内皮细胞表达水平随之升高，血管内皮功能就会紊乱[29]。一些相关研究表明升高的微量白蛋白尿与腔隙性急性梗死独立相关[30]。国外有研究发现尿微量白蛋白的存在似乎可以独立预测急性缺血性脑血管病患者的临床结果[31]。临床对急性脑缺血患者进行MAU 筛查相对容易且成本较低，可以有效地识别出存在不良预后风险的脑缺血患者。因此，MAU 也是TIA 患者进展为脑梗死的重要影响因素，甚至可以成为短暂性脑缺血发作进展为脑梗死的预测指标。但目前关于尿微量白蛋白与TIA 的研究不多，有关资料有限。

2 TIA发作特点对DWI阳性的影响

既往的多项研究表明，TIA发作时间越长，发作频率越高进展至脑梗死的可能性越大。林耀波等[32]研究发现TIA发作持续时间超过30 min是TIA进展到脑梗死的危险因素。于灵灵等[33]研究发现TIA发作时间大于30 min、3 个月内发作次数大于6 次是短暂性脑缺血发作进展至脑梗死的危险因素。而许航等人的研究发现发作时间大于30 min、每天发作3 次以上的TIA患者发展至脑梗死的危险性明显升高[34]。以上结果均表明，TIA 发作持续时间大于30 min的患者DWI显示出阳性病灶的机率更大，但是关于发作频率与TIA患者DWI阳性的关系上说法不一，临床上仍需较多的研究总结，而对于持续时较长TIA的患者，一定要警惕进展为脑梗死的可能。

3 总结

高血压病、糖尿病、冠心病、高脂血症是TIA 的基本危险因素，而ApoB/ApoA 值升高、高同型半胱氨酸血症、单核细胞与高密度脂蛋白胆固醇比值升高、尿微量白蛋白、中性粒细胞/淋巴细胞值升高、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、卵圆孔未闭、颈动脉斑块，发作持续时间长是TIA 进展为脑梗死的重要危险因素。在临床中，应强化对TIA 进展至脑梗死危险因素的认识，积极采取的干预措施，对于预防TIA的发生、改善其预后具有重要的临床意义，为脑血病的防治提供重要的指导价值。