多模式镇痛对结直肠癌患者术后免疫功能的影响

张琪琦，王海鹏

(桂林医学院第二附属医院胃肠外科，广西 桂林 541199)

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)作为目前最普遍的恶性肿瘤之一，随着饮食习惯改变及生活水平的提高，在国内其发病率逐年增长，在经济较发达地区已高居恶性肿瘤第二位[1]，且术后复发、转移率亦较高。加速康复外科(ERAS)作为一种外科围手术期处理患者的新概念，越来越多地被应用于临床中[2]。通过不断的研究证实，在CRC发生、发展演变过程中，浸润于肿瘤组织中的免疫细胞会逐渐失去抑制或杀伤肿瘤的能力，从而增强了肿瘤的生长与侵袭能力[3]；与此同时，疼痛应激又是影响CRC患者术后快速康复的重要因素之一，术后疼痛刺激及阿片类镇痛药的使用会影响患者早期免疫功能的恢复，免疫力低下对于本身处于恶性消耗的肿瘤患者而言，其伤害是巨大的[4]。围手术期采取有效镇痛措施能很大程度地抑制疼痛带来的不良后果，早期可抑制机体炎症反应，减少术后免疫抑制的发生概率，从而达到加速术后康复、延缓肿瘤进展的目的[5]。因此，在结直肠癌围手术期应用多模式镇痛对患者术后免疫功能可产生积极的影响作用。

1 术后疼痛

1.1 疼痛的发生机制

了解疼痛的发生机制有助于更好地把握术后镇痛的治疗原则。研究者通过动物实验证实，术后疼痛是通过局部炎症及神经病理痛等多个复杂机制引起的[6]。简言之，术口区组织和神经可通过促进前列腺素(PG)、白三烯(LT)、缓激肽(BK)、5羟色胺(5-HT)等多种炎症介质释放，从而引起外周神经敏化，同时术区损伤刺激还通过神经纤维及兴奋性神经递质传入，激活相应受体，兴奋神经元引起中枢敏化[7]。外周神经及中枢神经敏化共同作用导致术后疼痛。与此同时，机体通过去甲状腺素能系统的运行以减少传入神经突触间传导，可减少创伤带来的疼痛感。术后疼痛的产生复杂且多样化，因此，术后镇痛治疗也应遵循个性化、多模式的策略原则。

1.2 疼痛的影响

术后疼痛产生往往迅速而剧烈，会导致“全身应激反应”，手术创伤应激促进机体迅速释放肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL)、C-反应蛋白(CRP)等，通常造成患者出现一系列生理及心理症状[8]。

术后急性疼痛通过不同程度地兴奋交感神经，增加了机体的氧耗，引起机体免疫功能产生变化，从而导致免疫抑制的发生；影响了患者的凝血功能从而增加术后静脉血栓形成的风险。疼痛还会影响呼吸、循环、胃肠道及泌尿等多个系统的功能恢复，同时还会影响到患者的睡眠质量及心理状态，造成机体多方面功能紊乱或异常，最终影响手术治疗效果。此外，在急性疼痛未有效控制的情况下，极有可能转化为慢性术后疼痛 (chronic post surgical pain，CPSP)，在长期疼痛的刺激下，机体免疫功能将受到抑制，肿瘤细胞会再次发生增殖、恶变甚至转移，从而影响患者转归与生存质量[9]。

2 免疫功能

2.1 免疫功能相关指标及功能

CD4+T细胞作为机体一种重要的免疫细胞，参与Th细胞TCR识别抗原的信号转导过程，在直接杀伤肿瘤细胞环节中发挥了其重要作用；此外，CD4+T细胞在CD8+T细胞介导肿瘤消退复合体的过程中亦起到了“辅助”功能。细胞毒性T细胞(简称CD8+T细胞)对杀伤肿瘤细胞抗原有着特异作用[10]。当肿瘤细胞发生增殖、恶变时，CD8+T细胞被活化[11]，并完成识别、杀伤肿瘤细胞这一过程，抑制了肿瘤微环境的变化，以达到CD8+T细胞促进抗肿瘤免疫应答的效果。CD4+/CD8+T细胞的比值也一定程度地反映了机体短期内的免疫平衡状态。正常情况下，两者的比值保持在动态平衡水平，表明机体细胞免疫功能处于稳态。一旦有肿瘤细胞侵入，使得局部微环境发生了改变时，机体的免疫监视功能便会被削弱，免疫抑制“占上风”，加速肿瘤的进展速度，并可能导致广泛侵袭，甚至增加周围组织及远处转移可能性[12]。CD4+/CD8+T细胞比值也会随着肿瘤的发展发生相应的变化。

此外，自然杀伤(natural killer，NK)细胞作为机体固有免疫细胞之一，其特点是无须特异性抗原的刺激即可识别并杀伤肿瘤细胞。作为机体抗肿瘤免疫中的第一道防线，肿瘤细胞可通过多种机制逃避NK细胞的识别和杀伤，影响其成熟过程并削弱其介导的抗肿瘤作用，最终导致肿瘤细胞增殖或转移[13]。

因此，检测上述三种细胞的表达水平基本上可反映机体的免疫状况，通过对比手术前后的数值变化，对肿瘤患者术后康复有一定的判断意义。

2.2 免疫功能与肿瘤预后相关性

众多学者认为肿瘤免疫逃逸是肿瘤发生发展过程中所必需的过程之一，需通过炎症、代谢、基因等多个复杂环节共同参与。随着结直肠癌的进展，肿瘤微环境也在逐渐发生变化，组织中浸润的免疫细胞会逐渐失去其抗肿瘤能力，促使肿瘤细胞的生长。当患者在围手术受到创伤刺激后，免疫功能受到抑制，肿瘤细胞会不断改变其免疫原性，躲避自身免疫系统的攻击，使得癌变细胞不断增殖，甚至继续发生恶变，增加复发及转移的可能。目前研究证实，Treg是一种强有力的、对肿瘤细胞可起到直接杀伤作用的免疫细胞，具有对肿瘤免疫起监视的作用[14]，且淋巴细胞的浸润程度与结直肠癌发生存在一定关联[15]。此外，Treg还可通过抑制NK细胞、抗原呈递细胞(APC)、巨噬细胞的活性，降低CD4+和CD8+T细胞的增殖能力，形成抑制机体免疫功能的恶性循环。术后炎症刺激及免疫损伤若得不到良好的控制时，则会延缓伤口愈合，加之部分患者本身因肿瘤消耗大导致营养不良，会增加术后吻合口瘘、感染等并发症的发生率，影响患者康复效果。

2.3 疼痛对免疫功能的影响

机体的免疫细胞通常情况下处于相对静息状态，但当机体遭受创伤、感染等因素影响时，为了维持机体内环境的稳态，各种免疫细胞会迅速活化，并通过一系列的免疫效应来发挥作用。术后疼痛往往不可避免，是应激反应最为常见的因素之一，结直肠癌患者本身因肿瘤消耗常伴有不同程度的免疫功能低下，加上手术创伤较大，术后疼痛程度剧烈，使其应激反应也随之增强，随着细胞因子、淋巴细胞的减少，NK细胞活性受限制，诱发炎症反应的概率增加[4]。同时，结直肠癌术后肠道功能暂时处于麻痹状态，而患者因疼痛不愿下床活动，肠道功能恢复减慢，使得禁食时间延长，也会使机体细胞免疫受到抑制。因此，术后疼痛所产生的应激症状会不同程度地影响机体免疫功能的变化，抑制免疫功能的同时增加了肿瘤免疫逃逸的概率，从而影响手术效果及肿瘤转归。

3 多模式镇痛

3.1 多模式镇痛的概念

多模式镇痛(multimodal analgesia，MMA)是指通过联合应用多种止痛药物和(或)镇痛技术，在可控范围内尽量减少镇痛药物的用药剂量，通过多种药物复合以及多种方式联合运用以达到提高镇痛效果的同时减少药物不良反应的一种创新镇痛模式[16]。

3.2 镇痛药物及方法

MMA方案通常所用的药物包括阿片受体激动剂、对乙酰氨基酚、曲马多、NSAIDs以及局麻药等。单纯应用阿片类药物镇痛时，会出现阿片类药物相关不良反应(opioid-related adverse events，ORAE)[17],常见的症状包括恶心呕吐、便秘、尿潴留等，也不乏出现肠梗阻、呼吸抑制等较为罕见的药物副作用，以往在临床上常常因为患者用药后副反应大而被迫停药导致镇痛效果不佳[18]。因此，联合应用多种药物以减少单药剂量及副反应在围手术期镇痛运作中显得尤为重要。在结直肠癌围手术期中，使用较为广泛的是阿片类药物联合NSAIDs模式，不仅能减少阿片类止痛药的用量，更是为了减少其应用后带来的不良反应，使患者术后舒适感增强。除此之外，通过临床观察发现，在术前麻醉诱导和维持过程中，使用α2肾上腺素能受体激动剂，如右美托咪定，可减轻患者术后疼痛程度及镇痛药物需要量[19]。

MMA除了不同药物的复合运用，还包括多种镇痛方式联合的形式，包含局部浸润、外周神经阻滞、椎管内阻滞等。其中局部浸润常常作为基础治疗，有研究报道，在腹部手术过程中，手术切口区域应用罗哌卡因局部浸润麻醉可以减轻术后切口疼痛，且镇痛时间最长可达12 h以上[20]。近年来，一些新颖的镇痛技术映入人们的眼帘，其中较为成熟的一种模式称作患者自控镇痛(patient controlled analgesia，PCA)。PCA通过患者自身的疼痛感及止痛意愿，可实现即时给药，其优点在于减少镇痛滞后以及个体化的镇痛给药方式，预防过多给药，减少药物副反应的发生概率[21]。

3.3 MMA在结直肠癌围手术期的应用

在结直肠癌治疗过程中，围手术期的有效镇痛能使肠道功能提前恢复，MMA通过不同时间点阻断疼痛刺激，更好地发挥了镇痛效果。Gautam等[22]通过研究证实，多模式镇痛治疗过程中，阿片类联合NSAIDs使得术后恶心、呕吐等不良反应发生的概率降低，且氟比洛芬酯对于下腹部手术后肠道功能恢复有一定促进作用，因此，在MMA中联合应用氟比洛芬酯的优势在结直肠癌手术中较为突出。有实验发现，外周神经阻滞作为腹部手术镇痛的一部分，其镇痛效果良好，不良反应少，且操作易于实施，是MMA应用于结直肠癌围手术期中重要的一部分。

术后疼痛感的降低，促使患者更早期下床活动，使得肠道功能更早得以恢复，还可减少肠粘连的发生概率。有效镇痛能够抑制手术后创伤引起的应激反应导致的神经内分泌紊乱，促使胃肠道系统功能处于较稳定的状态[23]，加速了术后康复。因此，MMA在结直肠癌患者围手术期镇痛治疗中起到了非常重要的作用[24]。

加速康复外科(ERAS)作为一种外科围手术期处理患者的新概念，越来越多地被应用于临床中。良好的术后镇痛是开展ERAS的必要前提，术前、术中及术后通过医生、护士、麻醉医师的相互配合，不仅可减少患者术后诸多不良反应的发生，在胃肠道手术中，起到尤为显著的效果。更重要的是，研究证实多模式镇痛可减少患者术后因疼痛引发的免疫抑制，促进免疫功能的恢复[25]，降低了结直肠癌肿瘤细胞的免疫逃概率，使患者获得较好的预后，具有光明的应用前景，也为将来对肿瘤的免疫及靶向治疗提供了一定的理论可行性。