原发性皮肤鳞状细胞癌淋巴结转移的评估与治疗

王晓晴 刘珍如 刘梦茜 周 园 王大光

南京医科大学第一附属医院皮肤科，南京，210029

原发性皮肤鳞状细胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)是一种起源于表皮或附属器角质形成细胞的皮肤恶性肿瘤，在皮肤非黑素性恶性肿瘤中发病率仅次于基底细胞癌。原发性cSCC的总体转移率为2%～5%，当皮肤鳞状细胞癌发生转移时，通常先扩散到局部淋巴结群[1]，进一步扩散到全身其他系统，严重的可导致死亡。因此，评估原发性皮肤鳞癌患者早期是否存在淋巴结转移非常重要，发现转移并及早进行处理对患者预后意义重大[2]。本文就原发性cSCC淋巴结转移的评估及治疗作一综述。

1 原发性皮肤鳞状细胞癌淋巴结转移的评估

1.1 体格检查 皮肤鳞状细胞癌大多发生在头面部，大约5%的患者发生淋巴结转移[3]，其中腮腺转移60%～82%，颈部淋巴结转移18%～41%[4]。对所有可疑鳞状细胞癌转移的患者均应进行淋巴结触诊，根据肿瘤原发部位需对相应区域淋巴结重点触诊。头颈部的鳞状细胞癌根据部位需要重点检测区域如下[5]：①鼻部及面颊部病灶-颌下淋巴结；②唇及口腔前部病灶-颏下淋巴结；③耳廓病灶-耳后淋巴结；④头皮后部病灶-枕淋巴结；⑤头皮前部、前额、颞部病灶-腮腺淋巴结；⑥外阴部的SCC应仔细触诊腹股沟区淋巴结。根据淋巴引流方向，癌细胞一般先转移至区域淋巴结，然后随淋巴道最终播散至胸导管或右淋巴导管，从而导致锁骨上区淋巴结异常。因此，所有部位的肿瘤都应触摸锁骨上区淋巴结。对触诊有肿大的淋巴结，需注意淋巴结的大小，硬度，与周围组织的关系等，并进一步行B超对淋巴结进行评估。对证实有淋巴结转移的患者，需行放射影像学检查，以获得受累淋巴结大小、数目及部位的信息，这有助于对疾病进行分期[6]。对于未触及淋巴结的患者，并不能说明肿瘤无转移。

1.2 放射影像学检查

1.2.1 B超 皮肤鳞状细胞癌累及淋巴结时，患者死亡风险会明显增加，因此强烈建议对淋巴结行超声检查，尤其是具有高危因素的肿瘤。超声对浅表的异常淋巴结判断较为准确，良性淋巴结在长轴上常呈卵圆形或扁平形，并可见门样回声，相比之下，恶性淋巴结往往更大，直径常>1 cm，形状更圆，且会显示出坏死、钙化、结节和周围血管，并可伴门样回声和规则结构的丢失[7]。超声检查操作简单，无创无辐射，并可以检测到淋巴结增大前结构发生的细微变化。但其存在一定的局限性：第一，超声评估深度有限，无法可靠地评估深部结节(由于绝大多数cSCC淋巴结转移是浅表的，因此B超检查所受影响较其他肿瘤来说相对较小)；第二，超声易受主观因素的影响，操作者水平的高低会直接影响检查结果。

B超不仅能初步评估淋巴结转移，而且可辅助穿刺进行淋巴结活检。超声引导下的细针穿刺(USgFNA)将非侵入成像检查与组织病理学检查相结合，同其他方式相比，它对淋巴结转移诊断更准确。de Bondt等[8]对B超、USgFNA、CT、MRI对头颈部淋巴结转移的检测能力进行meta分析，结果显示，USgFNA总体灵敏度可达80%，特异度为98%。因此，USgFNA对淋巴结不易直接切取或直接切取损伤过大的患者来说，是一种很好的选择。

1.2.2 计算机断层扫描(CT) CT在检查肿瘤的骨浸润、软骨浸润和淋巴结转移上具有一定优势[9]，可用于淋巴结分期评估，大多数医生在评估晚期皮肤肿瘤时选择这一方式。一些影像学医生认为CT扫描显示淋巴结比MRI更好，因为可以更清晰地看到节内的局灶性沉积[10]。CT扫描时小于1 cm的淋巴结如果显示坏死或异常增强，则可以确定为转移性淋巴结[9]。CT扫描可多平面，因此空间分辨率高。此外，其成本相对较低且检查不受患者体内植入材料限制，因此应用比MRI更为广泛。CT主要的缺陷是患者暴露于辐射下，故应尽量使用低辐射剂量。另外CT在检测神经组织浸润、软组织侵犯、确定组织平面和在无明显骨破坏的情况下发现骨髓浸润等方面明显不如磁共振，因此一定要根据目的合理使用。

1.2.3 磁共振成像(MRI) 磁共振成像对于软组织和神经有很高的分辨力[9]，更适于评估肿瘤是否入侵软组织和大神经。MRI无辐射、无需碘造影剂，当检测孕妇、儿童、肾功能差、碘过敏患者或辐射敏感部位的淋巴结转移时，MRI优于CT，但MRI成像时间长，图像易受多种伪影影响，因此使用受限。

1.2.4 18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography，FDG-PET) 正电子发射断层扫描(positron emission tomography，PET)检测各种器官中转移性肿瘤的敏感性较高，根据最大标准化摄取值(SUVmax)和淋巴结最大长轴直径，可预测淋巴结转移[11]。氟脱氧葡萄糖(FDG)不是肿瘤特异性示踪剂，与肿瘤病理学无关的感染和各种炎症过程均可提高FDG的摄取，从而导致假阳性[9，12]。PET和CT组合在检测淋巴结和远处肿瘤转移方面比单独检测更敏感，能够同时提供解剖定位和功能代谢信息，并可以检测到CT上未显示的小体积淋巴结[10]。术后瘢痕组织可导致正常解剖结构变形，因此影像学上局部复发和淋巴结转移不易区分，这种情况下PET-CT比CT更加清晰。另外PET-CT 在检测内脏转移、头颈部隐匿性淋巴结转移、评估肿瘤的放疗效果、以及检测肿瘤复发方面效果明显[12，13]。但PET-CT价格高昂，准备时间较长，不良反应与CT相仿，孕妇、儿童、肾功能不良及造影剂过敏患者慎用。

1.3 淋巴结活检 在临床怀疑或者影像学检查阳性的情况下，应通过淋巴结活检进行病理学证实。一项研究发现[14]，T2b/T3的 cSCC 85%的病例死亡与局部淋巴结转移有关，早期检测淋巴结转移并治疗可显著改善生存率。当只有一个淋巴结受累且无结外扩散时，治疗及时五年存活率接近70%～75%[15]。若不予及时处理，5年生存率及10年生存率则分别降至26%～34%及16%[16]。获得淋巴组织的方法一般有两种：淋巴结穿刺术及切除术。穿刺活检主要有两个指征[17]：①皮层厚度>3 mm;②影像学检查示淋巴结形态学异常，如皮质偏心、淋巴结形状改变、脂肪门丧失、节外扩展征兆等。有研究认为芯针活组织检查(CNB)较细针抽吸活检(FNA)的敏感性和特异性更好[17]。FNA获得组织样本少，破坏性小，但需要有经验的细胞病理学家及熟悉活检技术的放射学家，样本不足率也比CNB高，有时结果欠准确。浅表淋巴结较大的可疑患者可直接行淋巴结切除活检，穿刺活检涂片不能确诊的患者亦可行切除活检。切除活检创伤大，但结果准确，有时还能起到治疗的作用。

上述检查方法更适于检测淋巴结的宏观转移。当淋巴结尺寸不大，触诊或影像学检测不到，未见明显异常但怀疑转移时，常选择前哨淋巴结活检(SLNB)[18]。约80%的转移瘤首先转移到单个区域淋巴结，SLNB可早期发现微转移，降低疾病相关的发病率和死亡率，并避免更多侵袭性操作。前哨淋巴结活检灵敏性和阴性预测值很高，在检测隐匿性淋巴结转移方面比CT和MRI更加敏感[19]。在SLNB中，常在肿瘤原发部位注入放射示踪剂，利用淋巴闪烁成像检测物质摄取，从而定位发生转移的淋巴结。但注入的同位素扩散迅速，可在短时间内被多个淋巴结吸收，造成一定干扰。由于肿瘤靠近引流节点，注入的示踪剂可能会掩盖前哨淋巴结，导致诊断有误。前哨淋巴结活检可能有助于指导肿瘤分期，并指导治疗，但亦有关于前哨淋巴结活检阳性患者行完全淋巴结清扫不会提高生存率的报道[20]。前哨淋巴结活检虽已被用于皮肤鳞状细胞癌的患者，但其预后或治疗价值尚需深入研究。

1.4 免疫组织化学技术及其他 程序性细胞死亡配体1(PD-L1)在多种恶性肿瘤中表达，皮肤鳞癌亦然。通过免疫组化评估组织病理分化程度，联合神经与血管浸润程度，从而确定cSCC的危险水平。 Kamiya等[21]发现肿瘤细胞中PD-L1的高表达强度而非阳性比例与淋巴结转移直接相关，PD-L1染色强度可能成为淋巴结转移的潜在生物标志物。但该研究样本量较小，结论的可信性有待确证。此外，Ras同源基因家族A(RhoA)表达上调、microRNA-340低表达与SCC的增殖、转移和侵袭有关[22]，或可将microRNA-340表达低下、RhoA表达上调用于淋巴结转移的评估。这一发现提示恢复microRNA-340的表达可能是治疗cSCC淋巴结转移的潜在方法。

2 治疗

根据美国癌症联合委员会(american joint committee on cancer，AJCC)肿瘤分期，任何伴有淋巴结转移的皮肤鳞状细胞癌临床分级均在III级以上。对这些患者，淋巴结切除加辅助放疗通常作为首选治疗方法。肿瘤原发部位通常有两种手术切除方法，即标准手术切除术和Mohs显微手术。

2.1 手术治疗 对于被肿瘤侵犯的淋巴结，应根据淋巴结分期采用相应的治疗方法。一项有关原发灶不明的头颈部鳞状细胞癌的研究表明[23]，对于无包膜外侵犯的N1期患者，可采用单模式治疗(规范的区域淋巴结清扫术或者放疗)；无任何包膜外侵犯证据的N2a早期肿瘤也可采取类似的处理方式，但相关数据较为有限。伴包膜外侵犯的N1期及N2、N3期患者，需联合治疗(淋巴结清扫联合术后放疗)；对治疗后影像学上仍未获临床或代谢完全反应的患者，还需行放化疗。

2.2 放射治疗 放射治疗包括表面X射线、正压X射线、电子束、Co-60光子、调强放射治疗、高剂量率近距离放射治疗和微型X射线源。尽管有关辅助放疗的疗效尚无具体结论，但辅助放疗可用于淋巴结受累时对局部疾病的控制，此外放疗也可以降低淋巴结清扫/切除后的复发率。对于一些不适于手术治疗、年龄较大的患者，放疗不失为一种合适的选择，但免疫抑制、多肿瘤及疣状cSCC患者应慎用[24]。放疗易损伤机体正常细胞引起一系列的不良反应，因此放疗方案的选择、放疗量的控制等均需慎重考虑[25]。剂量可参考头颈部其他SCC[26]：控制黏膜亚临床病变或潜在淋巴结引流区用50 Gy，最高风险淋巴引流区及既往受累区用60 Gy，肉眼可见病变用70 Gy。

2.3 免疫治疗 cSCC尤其是cSCC晚期与免疫抑制有关[27]，可运用靶向免疫药物治疗。最新美国国立综合癌症网(NCCN)皮肤鳞状细胞癌临床实践指南建议：伴有区域淋巴结转移或复发且无法行根治性放疗的患者，首选Cemiplimab-rwlc。Cemiplimab是一种高亲和力、高效的人源性单克隆抗体，能直接对抗程序性死亡(PD-1)[28]，总体应答率为52%，疾病控制率为70%[29]。一项有关cemiplimab的研究发现[30]，晚期cSCC患者对cemiplimab能产生反应，但部分会出现腹泻、疲劳、恶心、便秘和皮疹等不良反应。此外有报道称肾移植患者行免疫治疗后出现肾移植排斥反应[30]，因此实体器官移植患者行免疫治疗需要慎重考虑，并予密切关注。

2.4 其他治疗 对于已经发生淋巴结外转移，甚至远处转移不宜手术的患者，可采取化学治疗。常用的化疗药物包括：铂衍生物(即顺铂或卡铂)、5-氟尿嘧啶、博来霉素、甲氨蝶呤等。化学治疗有诸多不良反应，需全面考虑患者情况谨慎进行，出现严重不良反应时应更换药物或者停药。表皮生长因子受体抑制剂(如西妥昔单抗)目前已被批准用于头颈部转移性鳞状细胞癌，由此可推其对cSCC淋巴结转移的治疗也会有一定作用。此外，基质金属蛋白酶(MMP)的过表达在肿瘤的侵袭和转移过程中起着重要的作用，MMP-2被认为是最有效的肿瘤靶点。转染反义MMPs基因进行基因治疗能够抑制肿瘤细胞中MMPs的分泌达到治疗效果，但严重的不良反应使其未能应用于临床。需要研究一种只针对MMP-2而对其他MMPs无选择性的基质金属蛋白酶抑制剂，但目前尚未付诸实施[31]。

3 总结

大部分皮肤鳞状细胞癌患者可通过淋巴结触诊来评估局部转移，体格检查正常但提示具有高危因素者，应进一步行影像学检查。若触及异常淋巴结或影像学检查异常，应行淋巴结切除或穿刺活检以确认有无转移。病理证实淋巴结转移，应进一步做B超、CT或PET-CT等检查以评估淋巴结转移的数目、大小、部位以及有无远处器官转移。对于结内转移的患者，可采取淋巴结清扫术；若存在多个淋巴结受累或者囊外转移，则应加做辅助或术后放疗。当肿瘤突破淋巴结包膜甚至发生远处转移时，全身化疗是控制肿瘤进展的主要方式。其他的新型治疗方法也可根据全身综合情况适当选择。