皮肤光老化治疗研究进展

何 丽 林雪霏 陈 慧 朱 威

首都医科大学宣武医院皮肤性病科，北京，100053

皮肤是机体的第一道防线，发挥着抵御外界各种侵害、维持内环境稳态及保障机体生理功能的重要作用。皮肤老化的原因主要为内源性老化和外源性老化，前者指自然老化，后者主要指由紫外线辐射引起的皮肤损害。皮肤暴露于紫外线辐射后可发生氧化应激、炎症反应及免疫反应等，导致皮肤损害，如光老化，主要特征是不规则色素沉着、粗糙、松弛、皱纹加深、毛细血管扩张等。各种抗光老化药物的研究日益受到重视，各种皮肤光老化的治疗方法层出不穷，本文对皮肤光老化各种治疗方法的最新研究进展进行综述。

1 发生机制

紫外线辐射可引起皮肤细胞的氧化应激、炎症反应、免疫反应及凋亡等。皮肤光老化发生的核心环节是紫外线辐射引起的活性氧产生增加，细胞代谢改变产生过量活性氧，导致机体氧化和抗氧化系统失衡，引起皮肤组织发生光损伤，急性光损伤可表现为红斑、肿胀、干燥、脱屑等；慢性光损伤即光老化，可表现为皮肤粗糙、增厚、萎缩、皱纹形成、色素沉着及癌变等。紫外线的光子能量可使细胞产生大量自由基，引起多种损伤事件发生，蛋白质和脂质受氧化攻击生成羰基碳和丙二醛；染色体DNA受氧化攻击可引起碱基脱落、嘧啶二聚体产生、核酸蛋白异常交联等，线粒体DNA受损可使细胞产生大量活性氧。线性染色体的端粒也可受紫外线损伤，端粒缩短可破坏细胞功能，加速皮肤光老化的发生。此外，透明质酸是成纤维细胞合成的一种细胞外基质，具有皮肤保湿功能，活性氧可破坏透明质酸的糖骨架结构，从而加剧了皮肤的松弛和干燥。

紫外线辐射可激活多条信号通路引起细胞及细胞外基质的破坏，基质金属蛋白酶由角质细胞和成纤维细胞合成，可降解弹性蛋白、明胶和纤连蛋白等，紫外线激活细胞表面的表皮生长因子受体，进而激活MAKP信号通路，诱导基质金属蛋白酶表达增加，促进胶原蛋白降解，同时还可抑制TGF-β/Smad信号通路，减少I型前胶原蛋白合成，促进皱纹的形成；紫外线辐射可激活NF-κB信号通路，诱导IL-1、IL-6、TNF-α等炎症因子的释放，这些炎症因子可引发炎症反应，导致皮肤组织红肿，同时也可损伤线粒体，进一步促进活性氧的生成，形成正反馈。此外，紫外线辐射亦可激活Nrf-2信号通路促进超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶等抗氧化酶的合成，这些酶可对抗活性氧引起的氧化应激损伤，降低对蛋白质、脂质和DNA的破坏。

2 减少皮肤暴露，使用防晒产品

皮肤光老化最主要原因是紫外线辐射，且有时间依赖性和剂量依赖性。防止皮肤光老化最简单有效的方法是减少皮肤暴露于紫外线辐射和防晒产品的使用。外出时可通过各种防晒措施阻挡紫外线，如戴遮阳帽、太阳伞、太阳镜、遮阳衣裤等。对防护服进行紫外线防护系数的评级，可使用光电探测器来测量穿透织物样品的紫外线辐射量，防护系数越高，织物越难穿透。增加衣物防护系数的因素包括：紧密编织的织物、较厚的织物(如牛仔布)、合成材料(如聚酯，尼龙)、深色织物、干燥的材料以及已用广谱紫外线吸收剂洗涤的材料。防护系数为40或更高的衣服被认为适合在全球任何地理位置使用，并且能够抵抗任何可使防护系数降低的因素，例如拉伸和潮湿[1]。目前防晒产品共分为两类：一类是吸收紫外光特定光子的化学试剂；另一类是散射、反射紫外光的物理阻滞剂。使用防晒产品抵抗紫外线辐射是现代人们常用的手段，防晒产品的剂量是决定防晒效果的关键因素，推荐用量为2 mg/cm2，应在紫外线暴露前15～30 min涂抹，且每2～3 h重复涂抹才能确保防晒效果。

3 抗光老化制剂的研究

3.1 植物提取物 许多植物提取物已被开发为抗老化产品，如人参皂苷、姜黄素、表儿茶素、积雪草苷、紫玉苷、木兰酚、没食子酸、羟基肉桂酸、甘草酸、芒果苷、米黄苷、迷迭香酸等[2-6]。Yun等[7]研究发现地榆苷分离物地榆皂苷制作的护肤霜可抑制光老化无毛小鼠IL-1β、MMP-2、MM-9的表达，抑制皱纹形成，降低皱纹深度和厚度，抑制胶原蛋白降解，发挥抗皮肤光老化作用。Lorz等[8]发现紫草提取物在UVB辐照或H2O2处理的皮肤细胞中表现出抗氧化、抗皱、保湿和抗黑素生成的活性。Kim等[9]研究发现玉米穗丝提取物中含有潜在的抗氧化剂成分，灌胃提取物的光老化无毛小鼠促炎性NF-κB靶基因IL-1、iNOS、环氧合酶-2和MMP-9的表达降低，且TGF-/Smad信号通路激活促进胶原蛋白合成。同时，Nrf2相关的过氧化氢酶和超氧化物歧化酶表达水平升高，灌胃提取物的光老化无毛小鼠皮褶厚度、皱纹数量均得到明显改善，可口服玉米穗丝提取物可通过抗氧化和抗炎作用防止皮肤光老化。Shin等[10]发现槲皮素可减弱蛋白激酶C和JAK2激酶的活性，抑制ERK、JNK、Akt和STAT3信号转导，从而减弱紫外线激活的环氧合酶-2和MMP-1的表达，减轻皮肤光老化的损害。

3.2 维生素类 各种维生素如维A酸类、维生素E、维生素C等均可抑制活性氧的产生，促进晒后修复。有研究表明维生素D3是一种有效的皮肤保护物质，可有效防止光老化。Bi等[11]研究发现脂质体用作载体递送维生素D3可改善其稳定性并增强维生素D3的治疗效果，维生素D3脂质体可以修复光老化小鼠皮肤的表面形态，促进新胶原纤维的合成，可见维生素D3脂质体作为潜在的皮肤护理剂可以在光老化的组织学中显著改善皮肤外观和修复损伤。

3.3 其它制剂 据报道，许多保健产品或人工合成物也可发挥抗老化作用。皮肤受紫外线照射后，脉管系统发生变化可影响皮肤的血液循环，进而加剧皮肤光老化。蜂王浆是由工蜂分泌，蜂王摄取蜂王浆可延长寿命。 Kawano等[12]研究了紫外线辐射引起血管衰老的机制以及蜂王浆通过microRNA参与的抗衰老作用机制，紫外线辐射下，在受损的内皮细胞中，控制细胞分化和发育的microRNA miR-129-5p被诱导，内皮细胞数量减少。蜂王浆处理细胞后，可下调微血管内皮细胞中miR-129-5p的表达，并可能通过维持微血管内皮细胞数来防止皮肤衰老。当皮肤遭受紫外线辐射时，可合成黑色素，并发起氧化应激反应以保护皮肤免受太阳辐射的有害影响。文献报道[13]α-MSH是一种合成肽，可通过诱导皮肤色素沉着而减轻光毒性疾病的皮肤损害。Jackson等[14]根据α-MSH序列合成了一种新的五肽，并发现在人类皮肤组织培养中，该肽能够诱导关键黑素生成标志物黑素细胞诱导转录因子、酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白-1的离体蛋白表达，并且该五肽增强了UVA照射后Nrf2的激活，可见该五肽有可能作为黑色素生成和氧化应激反应的激动剂。

4 化学剥脱剂治疗

化学剥脱术是将药物涂抹于皮肤表面使皮肤角质层分离，表皮和真皮乳头不同程度坏死、剥脱，新的表皮随之长出，该方法在光老化皮肤治疗中有一定作用，常以单独或与激光或磨皮等其他技术相结合来改善皮肤外观。化学剥脱剂种类很多，常用的有：α羟基酸、β羟基酸、三氯醋酸、苯酚、Jessner’s溶液、维A酸等。化学剥脱剂换肤通常根据皮肤穿透深度分为浅层、中层和深层。影响化学剥脱治疗效果的因素包括所用化学药剂的性质(如浓度和pH值)、医生的使用方法、病人的皮肤状况和敏感性。Kubiak等[15]研究了15%乙醇酸(glycollic acid，GA)/三氯乙酸(trichloroacetic acid，TCA)和35%TCA两种方法治疗光老化皮肤的作用和耐受性，发现两种方法都可以减少因光老化引起的皱纹、色素沉着过度、干燥和红斑。与35% TCA相比，GA/TCA的水化参数值高、黑色素指数值低，GA/TCA组合不会引起表皮干燥、浮肿或强烈溶解。同时，GA/TCA治疗时添加GA不会增加由剥脱引起的红斑的发生率，但增加TCA浓度会增加红斑的发生率。

5 物理治疗

5.1 激光与强脉冲光 光老化皮肤会出现明显的皱纹、皮肤松弛和毛孔粗大。Yim等[16]评估了使用微透镜阵列的皮秒1064 nm Nd：YAG激光器与准长脉冲1064 nm Nd：YAG激光器的临床有效性和安全性。作者招募了25名面部有皱纹和毛孔粗大的皮肤光老化受试者， 随机分配受试者每个面部区域接受皮秒1064 nm Nd：YAG激光或准长脉冲1064 nm Nd：YAG激光治疗，这项研究表明使用微透镜阵列的1064 nm Nd：YAG激光器在治疗光老化皱纹和毛孔粗大方面可能具有显著疗效。Yu等[17]收集了25例每2周接受5次BB光治疗的患者，用VISIA-CR成像系统计算毛孔的数量，发现BB光似乎是减少毛孔安全且有效的方法。

5.2 射频与微针 射频微针技术是皮肤美容学中一种新兴的治疗方法，无论哪种形式的射频都是利用组织的固有电阻将电流转换为热能形式[18]，热能传递至目标深度引起真皮胶原纤维机械收缩，促进新生胶原的合成[19]。Hong等[20]研究了微针和射频微针技术对光老化无毛小鼠皮肤的作用，发现射频微针治疗组小鼠表皮厚度减少，真皮炎性细胞浸润得到抑制，胶原纤维的密度和弹性纤维的数量增加，相比微针技术，射频微针在改善光老化皮肤厚度和皱纹等方面疗效更好。

6 注射、填充及手术治疗

6.1 注射治疗 肉毒素注射、玻尿酸填充等改善光老化皮肤皱纹的技术在医学美容领域已很常用，近年，光老化皮肤注射治疗方面的研究层出不穷。富血小板血浆(platelet rich plasma Maisel-Campbell，PRP)是自体血小板浓缩物，富含多种生长因子，在改善皮肤光老化领域的研究逐渐受到关注。Maisel-Campbell等[21]系统评价了24项研究，包括8项随机对照试验，代表总共480例接受PRP注射治疗的患者。根据医生的整体评估，注射PRP的单一疗法已显示出可暂时改善面部皮肤外观、质地和线条，且牙周细纹和色素沉着也会减轻。部分激光治疗后的患者同时辅助PRP治疗，可加速皮肤修复及愈合。脂肪提取物含有各种生长因子，Deng等[22]研究了光老化皮肤注射脂肪提取物可显著促进细胞增殖，保护细胞免受UVB诱导的细胞死亡和细胞周期停滞。脂肪提取物抑制活性氧的产生，增加真皮厚度和毛细血管密度，减少凋亡细胞的数量，并促进COL-1和GPX-1的表达。脂肪提取物通过其抗氧化、抗凋亡和促血管生成活性，保护人类真皮成纤维细胞和裸鼠皮肤免受UVB诱导的光老化[30]。

6.2 填充和手术 假体填充、胶原蛋白填充及玻尿酸填充等可用于治疗光老化皮肤的皱纹、皮肤萎缩等。目前已有40多种填充物用于皮肤光老化的治疗，最常用的是透明质酸，透明质酸携带500倍以上的水分，可改善皮肤的代谢，减少皱纹。对于少数极其严重的皮肤光老化患者，可选择手术治疗，如额部除皱术、内镜祛皱术、全面部除皱术等，手术有一定损伤，恢复时间较长，有一定风险。

7 小结

随着医药领域的不断发展和人民生活水平的提高，更多的方法可用于光老化皮肤的预防和治疗，但任何一种单独方法均很难取得满意的疗效，临床上我们需要根据患者的皮肤特点和具体病情选择合适的方案。皮肤光老化发生的机制仍有待深入研究，如何有效预防皮肤光老化以及综合治疗方案的选择是临床工作的核心，尚需开发出更多更有效的药物服务于广大患者和求美者。