神经免疫调节在银屑病发病中的作用

郭简宁，齐聪，李萍，王燕

（首都医科大学附属北京中医医院、北京市中医研究所、银屑病中医临床基础研究北京市重点实验室，北京 100010）

随着生命科学的发展，医者们认识到神经免疫调节在生命活动中发挥着重要作用，中枢神经系统（CNS）和免疫系统之间存在一种相互协调的双向交流，CNS与交感神经系统（SNS）同时向免疫系统提供信号，可使机体在经受外界病原微生物攻击后保持健康的状态。研究表明，CNS通过3条途径影响免疫应答：①通过下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴释放糖皮质激素；②通过SNS神经支配所有淋巴器官并且释放去甲肾上腺素（Nor-epinephrine，NE）和多巴胺（Dopamine，DA）等神经递质；③通过迷走神经的炎性反应[1]。乙酰胆碱受体和肾上腺素受体等神经递质受体在巨噬细胞、树突状细胞、

T细胞和其他免疫细胞上表达，并且促进神经免疫调节应答[2]，这些受体是神经系统作用于免疫细胞的物质基础；同时免疫细胞可合成和释放神经递质，包括乙酰胆碱、DA和其他儿茶酚胺等[3]。随着研究深入，为银屑病等精神免疫性疾病的发病机制及治疗思路带来新的启发，由此，笔者对近几年研究结果进行梳理，综述神经免疫调节在银屑病发病中的作用。

1 银屑病与精神心理因素

银屑病是一种以角质形成细胞过度增殖、分化为特征，并有遗传特性的炎症性皮肤疾病，其临床典型表现为鳞屑性红斑或斑块，且皮损呈对称分布，精神变化、情绪紧张可加重病情。银屑病在自然人群中的患病率为0.1%～3%[4]，国内外均有增高趋势。

银屑病不仅是一种自身免疫性疾病，也属于心身疾病范畴，临床研究表明，银屑病伴发的焦虑症往往与抑郁症并存，导致患者情绪改变、睡眠质量差、自杀等一系列严重后果，进一步影响患者生活质量，使银屑病迁延不愈或恶化[5]。针对银屑病患者出现的精神心理问题给予适当的心理疗法可以有助于疾病的治疗。Breuer等[6]的临床研究中发现，银屑病患者给予改善精神心理状态的药物和特殊疗法有一定的治疗效果。

2 神经-免疫调节在银屑病发病机制中的作用

2.1 神经递质与银屑病发病密切相关 近些年研究证实，紧张、焦虑及应激反应可引起CNS神经递质分泌增加，通过灰质后角中间神经元与外周感觉神经连接，导致皮肤感觉神经纤维分泌的神经递质增加[7]，而切断周围神经，皮损症状会得到改善。临床研究发现，与健康皮肤相比，银屑病患者皮损处神经纤维丝的数量增加，神经分布密度增大，P物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）、神经生长因子（NGF）等神经递质分泌增多，提示银屑病皮损中神经递质分泌水平升高，与神经元异常活化相关[8]。因此，神经元异常活化，皮损中神经递质分泌水平升高与银屑病皮肤炎性反应的发生密切相关，而其如何激发炎性反应，是银屑病发病的重要病理环节，也是潜在治疗靶点。

研究表明，神经递质对免疫细胞的活化是银屑病发病的关键环节之一。目前已知在银屑病发病机制中起重要作用的细胞有：树突状细胞（DCs）、辅助性T 细胞 1（Th1）、Th17、角质形成细胞（KCs）等。生物原胺类和肽类等神经递质，以及伤害神经元参与免疫细胞的活化，免疫细胞被活化后，分泌白细胞介素（IL）12、IL-23、IL-17 等细胞因子，在局部产生“细胞因子风暴”，进一步刺激KCs异常增殖，使表皮增生，聚集中性粒细胞等炎性细胞，引发了炎性细胞在局部浸润，导致银屑病样皮损[9]。

2.1.1 生物原胺类 DA、NE、肾上腺素（E）和5-羟色胺（5-HT）等与银屑病发病相关。Moynihan等[10]发现在银屑病发展过程中，焦虑、抑郁等不良应激反应可使下丘脑中的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）转运到脑垂体前叶，分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），ACTH进一步释放肾上腺皮质醇；同时SNS受到刺激后释放NE，肾上腺皮质醇和NE共同作用于巨噬细胞，使其分泌肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-1和IL-6，这些细胞因子放大银屑病的炎性反应，银屑病恶化或迁延不愈会使这些炎性因子水平升高，并通过脑屏障或迷走神经到达大脑，与CRH发生作用，引起疲劳、发热和嗜睡等不良反应，加重抑郁症，形成恶性循环。

若银屑病病人伴发抑郁症，导致5-HT分泌增多，促进KCs增殖，且5-HT作为炎性介质可刺激并激活T细胞。其将T细胞聚集到皮肤炎性反应部位，增强巨噬细胞对T细胞的激活[11]。5-HT2B受体激活后，可抑制DCs对Th1和Th17的激活，抑制TLR7/8所诱导的促炎细胞因子和趋化因子的分泌[12]。Thorslund等[13]的临床研究中发现，应用5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）治疗银屑病，可减少系统性银屑病治疗的需要。

2.1.2 肽类 与银屑病相关的肽类神经递质有：SP、CGRP和血管活性肠肽（VIP）等。早期研究发现银屑病患者局部损伤和心理紧张，可导致局部神经末梢释放SP，引起银屑病皮损的发生和加重。SP通过与树突状细胞上的SP受体NK-1R结合，增强DCs的抗原提呈作用，同时刺激DC成熟，增加共刺激分子和黏附分子的表达，上调IL-23、IL-12的表达[14]。此外，NK-1R激动剂通过抑制CREB1/TORC2通路，减少DCs分泌IL-10，从而对IL-12产生负反馈调节[15]。此外，SP可促进T细胞产生促炎细胞因子，T细胞受到刺激后，自身也会产生SP，并上调NK-1R 表达[14]。

CGRP是一种可影响抗原呈递细胞（APC）的神经肽，其通过抑制细胞因子的产生来调节NF-κB信号通路的激活，在银屑病发病机制中起到重要作用。Mikami等[16]发现CGRP可调控DCs产生IL-12，抑制Th1细胞的分化。CGRP可通过对血管内皮细胞（ECs）的作用，来调节朗格汉斯细胞（LC）的抗原呈递能力，进而对T细胞免疫功能产生影响[17]。神经元可诱导KCs增殖，导致表皮厚度增加，而通过抑制CGRP的表达，可逆转这一现象；同时在皮肤模型中，体内CGRP可增强角化细胞增殖、增加表皮厚度，说明CGRP在调节表皮形态形成中起关键作用[18]。Ward等[19]发现，去除KC-Tie2转基因银屑病小鼠的神经后，可降低CD11c+DC和CD4+T细胞数量、降低表皮厚度、减少IL-23分泌，减轻皮肤炎性反应；向去神经支配的转基因小鼠中注射SP和CGRP受体激动剂，可加重银屑病样皮损和皮肤炎性反应；注射受体拮抗剂可减轻银屑病样皮损、逆转炎性反应，强调了神经递质对免疫细胞作用在银屑病发病中的影响。

2.1.3 伤害神经元作用 除神经递质外，皮肤感觉纤维上的伤害神经元也对银屑病的发生发展有一定的影响。Riol-blanco等[20]在实验中发现，在咪喹莫特诱导的银屑病样皮损的小鼠模型中，TRPV1皮肤伤害性神经纤维与真皮树突细胞（DDC）紧密接触，并且DDC所分泌的IL-23对于银屑病皮损的产生至关重要。TRPV1和NaV1.8伤害感受器通过与DDC相互作用，调节IL-23/IL-17途径，从而诱导DDC 产生 IL-23，IL-23 作用于 IL-23R+γδT17 细胞，以诱导IL-17F和IL-22分泌，促使中性粒细胞和单核细胞的募集以驱动银屑病样皮肤炎性反应。而Pinho-Ribeiro等[21]发现Th17细胞和γδT细胞可通过IL-17A的释放和神经元IL-17RA的信号传导，反向对伤害感受器神经元致敏化。

3 干预神经免疫调节可治疗银屑病

除了精神心理治疗对银屑病有一定治疗作用外，大量文献报道干预神经免疫调节亦可治疗银屑病。Zhu等[22]收集了11例关于去除神经支配改善银屑病的病例报道，为上述观点和银屑病神经免疫调节机制提供有力的临床证据。Ward等[19]向神经支配完整的KC-Tie2转基因小鼠中注射SP和CGRP受体拮抗剂，这些神经递质受体拮抗剂可改善银屑病样皮损并减轻皮肤炎性反应；注射受体激动剂加重皮损及炎性反应，证明阻断神经递质治疗银屑病的可行性。

有趣的是，笔者查阅文献发现临床中使用IL-17和TNF-α生物制剂对银屑病伴抑郁症进行治疗[23]，通过调节细胞因子水平，影响神经递质分泌，如NE、5-HT和DA等，从而对银屑病及所伴发的精神类疾病起到“一举两得”的治疗作用。在一项对980例患者的回顾性队列研究中发现，2年的时间里服用抗TNF-α生物制剂治疗银屑病的患者抑郁和失眠减少了47%[24]。研究发现，TNF-a拮抗剂依那西普、阿达利马单抗和英夫利昔单抗治疗银屑病的生物制剂，在治疗抑郁症疗效显著[25-26]。但是，据报道IL-17抑制剂Brodalumab的使用增加患者自杀倾向[27-28]。综上所述，神经免疫调节可能是银屑病发病的重要因素和未来治疗的潜在靶点。

4 小结

银屑病患者所产生的焦虑、抑郁和应激等心理问题，引起CNS神经递质分泌增加，经过神经传导，使得皮肤感觉神经元异常活化并过度分泌神经递质，神经递质活化激活DCs和T细胞等释放多种细胞因子，刺激KCs异常增殖，表皮增生，引发炎性细胞局部浸润，导致银屑病样皮损[29]；同时各类细胞因子可促进感觉神经元的活化，调节神经递质的产生，从而加大对银屑病相关免疫细胞的活化作用，最终形成恶性循环，导致皮损炎性反应持续存在，迁延不愈。因此，打破“外周神经元活化→银屑病相关免疫细胞异常活化→细胞因子风暴→外周神经元活化”这一恶性循环，阻断整个炎性反应级联反应，可达到治疗银屑病的作用。

如今银屑病仍是医学界难以解决的问题，其发病机制中有多种因素参与，随着基础临床试验研究的深入，神经免疫调节的研究成果对于临床治疗银屑病、研发新药物、新疗法和开辟科研新思路有极大的帮助。