肺泡蛋白沉积症1例并文献复习

侬会秘 雷雯 李孟丽 罗文杰 赵嘉兴

肺泡蛋白沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是一种临床罕见病，主要以肺泡腔及细支气管内沉积大量非脂溶性磷脂蛋白样物质为特征。该病起病隐匿，临床表现不典型，常造成误诊及漏诊，现将我院收治的1例PAP 病例诊治过程报道如下，以提高对该病的认识。

1 临床资料

患者，男，31岁，2018年2月28日以“咳 嗽、咳痰、发热1周，加重伴呼吸困难1 天”为主诉入院。既往无吸烟史，无粉尘接触史。患者2月21日受凉后出现咳嗽、咳少量白粘痰，伴发热，体温最高达39.1℃，于外院输液治疗（具体不详）后未见好转，2月27日咳嗽、咳痰加重，并出现呼吸困难，无咯血、盗汗，无头昏、头痛、恶心、呕吐、腹痛，来院就诊。入院后检查生命体征基本平稳，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音，其余各系统检查未见阳性体征。辅助检查：胸部CT：双肺弥漫斑片状浸润影，部分呈蜂窝状改变。超声心动图提示肺动脉压力为49mmHg。肺功能未见异常。实验室检查：血常规：白细胞6.52×109/L，中性粒细胞5.35×109/L，淋巴细胞0.8×109/L。急性感染三项：超敏C反应蛋白12.83ng/L，降钙素原0.058ng/ml，白介素68.24pg/ml。生化检验：胆固醇6.2mmol/L，乳酸脱氢酶1 624U/L、肌酸激酶224U/L，凝血功能、ANA 谱、抗ANA+抗双链DNA、ANCA+GBM、磷脂综合征相关抗体、肿瘤标记物、免疫球蛋白、梅毒、人类免疫缺陷病毒、丙肝检查均未见异常。追问病史，患者有家禽接触史，考虑为流行性感冒、病毒性肺炎，予磷酸奥司他韦抗病毒以及止咳、祛痰、补液等对症支持治疗后未再发热，咳嗽咳痰、呼吸困难缓解，1 周后出院。出院后3 周患者再次出现呼吸困难，就诊后行胸部CT 检查较前变化不大，考虑为间质性肺炎，予口服醋酸泼尼松片45mg 治疗后症状有所缓解，出院后规律服用醋酸泼尼松并逐渐减量，减量至20mg时再次出现呼吸困难，入院后行肺组织活检提示支气管及肺组织慢性炎症，部分肺泡腔内可见无定形沉积物。后行双肺支气管肺泡灌洗，灌洗出大量乳白色液体，灌洗物PAS 染色阳性，考虑为肺泡蛋白沉积症，予GM-CSF 雾化吸入治疗。半年后患者再次返院行支气管肺泡灌洗，并继续使用GM-CSF 雾化吸入。2019年1月16日返院复查胸部CT 提示肺部弥漫性病变较患者初次入院时减轻，纤维化表现改变不大，超声心动图提示肺动脉压力下降为24mmHg，患者出院后继续GM-CSF 雾化吸入治疗，随访至今恢复良好。

2 讨论

肺泡蛋白沉积症于1958年被病理学家Rosen等首次报道[1]。随着纤维支气管镜和高分辨率CT的广泛应用，PAP 的病例报告数不断增长。PAP 发病机制的实质可概括为粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）信号传递不足导致肺泡巨噬细胞和中性粒细胞功能缺陷，继而引起肺泡表面活性物质的清除减少及肺泡表面活性物质的稳态被破坏，最终引起呼吸功能障碍。根据发病机制可以分为先天性、继发性和原发性三类。先天性PAP 非常少见，主要发生在婴儿，其肺泡表面活性物质清除障碍被认为是部分编码GM-CSF 或表面活性蛋白的基因突变引起的，目前发现的基因主要有 CSF2RA 基因、CSF2RB 基因、SFTPB 基因、SFTPC 基因、ABCA3 基因、NKX2-1 基因等[2，3]。继发性PAP 的病因可分为3个主要类型：肺部感染（如星型放线菌感染）、血液系统恶性肿瘤以及其他引起免疫失衡的疾病（如淋巴瘤、白血病、HIV 感染）、矿物和化学物质的吸入（如硅粉、油漆、塑料、杀虫剂等）[4]，这些继发因素最终导致GM-CSF 信号传导通路或肺泡巨噬细胞数量减少、功能异常。原发性PAP 最常见，这类患者体内的抗GM-CSF 自身抗体（GMAbs）特异性地与GM-CSF 抗原表位结合，导致后者与受体间结合障碍，最终引起肺泡巨噬细胞功能障碍。

PAP 的临床表现缺乏特异性，可表现为活动后气短、进行性呼吸困难，合并感染者可有咳嗽、咳痰，极少数患者也可出现咯血、胸痛等。PAP 患者胸部CT 表现主要为双肺弥漫性羽毛状、斑片状、磨玻璃样改变，这种状态反映的是肺泡内充满了磷脂/蛋白质样物质。小叶间隔可有典型增厚，肺泡灌洗后肺部弥漫性改变和小叶间隔增厚可减轻。典型的PAP 患者肺部改变可表现为“地图征”和“铺路石征”。部分患者CT可见网格样改变，多被误诊为间质性肺炎。由于肺泡内物质沉着，PAP 最常见的肺功能改变为轻度限制性通气功能障碍和弥散障碍，肺部改变进一步可能引起肺动脉压力改变，该病例患者肺泡灌洗后肺动脉压力下降，提示我们及早对PAP 患者进行治疗可很大程度上延缓其心功能损伤。研究发现PAP 患者的乳酸脱氢酶（LDH）升高，最高可达正常值2～3 倍，且LDH水平可能与PAP 的严重程度和疗效有一定相关性[5]。PAP 的诊断主要依靠支气管肺泡灌洗或经支气管肺活检，肺泡灌洗所得的灌洗液通常为“牛奶”状或“泥浆”状，在肺泡内发现PAS 染色阳性的蛋白质样沉积物质并结合奥辛蓝染色阴性排除其他能引起PAS 染色阳性的疾病可对PAP 进行诊断。

目前认为治疗PAP 最有效的方法是肺泡灌洗。研究发现，经肺泡灌洗后PAP 患者不仅临床症状明显改善，复查胸部CT 也提示肺部阴影明显减少，肺功能得到很大程度改善[6，7]。但也有部分PAP 患者经反复肺泡灌洗后病情仍较快进展。近年来，GMCSF 治疗原发性PAP 逐渐受到重视，对于肺泡灌洗效果不明显的患者来说，这无疑是一个福音。国内目前多采用皮下注射GM-CSF 或肺泡灌洗联合GM-CSF 皮下注射治疗。2004年国外首次报道应用GM-CSF 雾化吸入治疗自身免疫性PAP 的病例[8]，近年来国内许多研究使用GM-CSF 雾化吸入治疗自身免疫性PAP 也取得了较满意的疗效[9，10]。研究发现，雾化吸入GM-CSF 与皮下注射GM-CSF 相比有药物浓度高、起效时间快、不良反应少、复发率低、经济等优点[11]，尚有待进一步研究证实，未来有望取代肺泡灌洗成为PAP 的首选治疗措施。该病例的治疗是肺泡灌洗联合GM-CSF 雾化吸入，目前来看疗效较好。

总之，PAP 是一种由于GM-CSF 信号传递不足、肺泡巨噬细胞功能缺陷和数量异常而引起肺泡表面活性物质的清除减少所导致的疾病。通过对PAP病例及文献复习，我们进一步加深了对这部分患者发病机制、临床特点以及治疗方法的认识，同时对GM-CSF 雾化吸入治疗PAP 有了更多的展望，由于目前该治疗方法应用的病例数仍较少，未来仍需要大样本、多中心研究来进一步证实其疗效价值。