慢性阻塞性肺疾病急性加重患者血清肺表面活性蛋白D水平与肺功能的关系

徐楚楚 杨万春

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是常见的以不可逆的气流受限为特征的慢性系统性疾病，按照目前发展趋势，预计在2020年COPD 会成为全世界排名第5 位的疾病，成为全球第3 大死因的疾病[1]。COPD患者随着急性加重次数的增加及病程的进展，一般情况会越来越差，气喘逐渐加重，据统计，在中国，40岁以上的吸烟人群中，COPD 的患病率高达8.2%，其致残率、病死率高，严重阻碍了我国的经济发展，并且给COPD患者及其家属带来巨大经济负担[2]。目前确诊COPD 的最新金标准仍然是通过肺功能检查来完成，但事实上，单纯通过肺功能检查会增加假阳性率，多数患者难以配合，且有时肺功能检测结果与患者临床症状不符，两项前瞻性队列随访研究发现COPD 诊断存在不稳定性（患者刚开始肺功能检查提示为COPD，随访复查肺功能时提示通气功能正常，后再次出现肺功能下降；或患者初始检查提示无气流受限，随访肺功能时FEV1/FVC＜70%，FEV1＜80%，后肺功能恢复正常）和逆转性（患者初始诊断为COPD，随访结束后恢复正常）[3]。

对于COPD 肺功能下降为轻、中度的患者经常会出现诊断波动。因此，对于考虑COPD 的人群，仅依靠肺功能检查并不能得出正确诊断，此外，机体内环境的稳定需要小气道黏膜表面免疫屏障来维持，气道长期慢性炎症刺激在COPD 的发展中起重要作用，肺功能检查只能反映气流受限的严重程度，不能反映气道炎症状态，肺表面活性蛋白D（SP-D）是一种炎症标志物，在COPD 的病理生理中起一定作用，本研究通过观察COPD 急性加重期不同肺功能分级患者血清SP-D水平的变化，探讨SP-D 与慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）及肺功能GOLD 分级的关系。

1 材料与方法

1.1 研究对象收集2018年1～6月在我院呼吸内科住院治疗的AECOPD患者131例，根据GOLD分级：1级30例，男18例，女12例，平均年龄（67.02±6.93）岁；2级30例，男16例，女14例，平均年龄（65.83±7.18）岁；3级37例，男19例，女18例，平均年龄（74.36±8.77）岁；4级34例，男17例，女17例，平均年龄（75.53±7.75）岁。AECOPD患者各GOLD 分级组的一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 入选标准①符合COPD 诊治指南的诊断标准[4]；②AECOPD患者病情急性加重，需改变治疗方案或者患者有咳黄脓痰、呼吸困难加重的表现；③近1个月内未使用激素。

1.3 研究方法AECOPD患者各肺功能GOLD 分级组入院第2 天后采集空腹外周血5ml，COPD 稳定期（AECOPD患者病情稳定后停止使用激素1个月后）采集空腹外周血5ml，室温静置30min，采用离心机（成都高分离心机有限公司）离心10min，采集上层血清，放入-80℃冰箱中冷冻备用。采用ELISA 法检测SP-D水平（试剂盒购自上海恒远生物科技有限公司）。

1.4 统计学方法数据分析采用SPSS 22.0 软件，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用t检验，行Pearson 相关性分析，多组间比较采用F检验，检验水准α=0.05。

2 结果

AECOPD期患者血清SP-D水平为（165.09±16.72）ng/ml，明显高于COPD 稳定期的（72.85±8.62）ng/ml，差异有统计学意义（t=32.917，P＜0.001）。随着GOLD 分级的升高，AECOPD 期、COPD 稳定期血清SP-D水平也逐渐升高，差异有统计学意义（P＜0.05），AECOPD患者各GOLD 分级组SP-D水平均高于COPD 稳定期，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。AECOPD 期患者血清SP-D水平与GOLD 分级水平呈正相关（r=0.392，P=0.024）。

3 讨论

COPD 导致患者生活耐力下降，不能从事重体力劳动。随着疾病的不断进展，肺功能逐渐下降，最终累及心脏等其他脏器，还可能发展为肺源性心脏病等常见的慢性呼吸道疾病，Inoue 等[5]研究表明，COPD患者骨折发生风险较大，原因是COPD患者的骨密度降低，骨量减少。COPD患者需长期使用吸入制剂，医疗费用高，且病情反复，给患者带来巨大的经济负担。研究结果显示，COPD 合并其他疾病医疗费用所占比例是COPD患者医疗总支出的1/2[6]。AECOPD 的原因大多为下呼吸道感染，临床上又难以确定急性加重是否为感染引起，因此给治疗带来困难，并导致抗生素使用不合理。

有研究表明，轻度气流受限的COPD患者完全依赖肺活量测定可能会低估临床上重要的生理损害[7]，这是一个值得重视的问题，一方面，轻度的气流受限也会导致患者耐力下降，甚至出现活动受限[8]；另一方面，特别是在年轻的受试者中，轻度气流受限也可能是处于疾病的早期阶段。值得注意的是，在大样本观察和生理学研究中，COPD患者在分期和严重程度上均与患者的平均年龄无显著性差异[9]，这表明在一些受试者中，轻度气流受限可能是该病的唯一生理表型，而在另一些受试者中，它可能代表肺功能逐渐恶化的第一阶段。因此，我们认为有必要进一步分析和讨论轻度COPD。已经证实，COPD 轻度加重的患者比重度患者更容易发生肺功能的急速下降[10]。

SP-D 的基因位于10 号染色体长臂上，是由肺泡Ⅱ型上皮细胞及克拉细胞合成分泌的多聚体糖蛋白[11]，主要作用是通过清除吞噬细胞，识别清除细菌、病毒、真菌以及蠕虫与寄生虫[12]。SP-D 还可以结合其他生物或非生物颗粒，加强气道和潜在的其他部位的清除作用。因此，已知SP-D 聚集过敏原并帮助其去除[13]，增强基因组DNA和凋亡物质的清除，聚集并去除颗粒物质，并且在某些实验条件下具有影响小鼠肠道微生物群的能力[14，15]。人SP-D 的凝集素活性有利于其与多种糖基化的微生物配体的相互作用，包括N-乙酰甘露糖胺（甘露糖胺）＞甘露糖＞岩藻糖[16]；SP-D 还被认为能与多种吸入性病原体结合，并能与糖类、脂质和核酸结合，具有特异性，从而启动吞噬作用。Mackay 等[17]研究证实，在伴有嗜酸性和中性粒细胞混合炎症的严重哮喘中，血清SP-D 升高，并富含SP-D 分解产物。血清SP-D水平越高，肺泡中性粒细胞浸润和肺泡内毒素水平越低，反之，SP-D水平越低，肺泡中性粒细胞浸润和肺泡内毒素水平越高。结果表明，高循环SP-D水平可提示高度活跃的疾病和进展，而低水平可反映肺组织的损伤，因此肺气肿更为严重[18]。

本研究表明，COPD 稳定期血清SP-D水平低于AECOPD 期（P＜0.05），AECOPD 期不同肺功能分级SP-D水平不同，GOLD1级组SP-D水平明显低于其他3组，GOLD2级组SP-D水平低于GOLD3级、4级组，GOLD3级组低于GOLD4级组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；COPD 稳定期随着GOLD分级的升高，血清SP-D水平逐渐升高，差异有统计学意义（P＜0.05），且SP-D水平与GOLD 分级呈正相关，GOLD 分级越高，SP-D水平越高，说明SP-D水平与肺功能分级有明显关系，临床上可以通过检测SP-D水平来评估患者肺功能及气道炎症的严重程度，可以此指导吸入制剂的应用，AECOPD 期SP-D水平高于COPD 稳定期患者，可能为下呼吸道感染引起局部组织炎症损伤，炎症物质进入肺循环产生免疫反应，AECOPD患者血清SP-D水平明显升高，且与肺功能分级有关，可对临床上难以完善肺功能检查的患者提供帮助，指导用药，对COPD的进展有指导意义。