滥用N2O中毒致神经系统损害1例

雷延丽 尤红 赵玮婧

一氧化二氮（N2O），即笑气，是一种无色、有甜味的气体，英国科学家Joseph Priestley 于1772年首次报道了N2O[1]。起初，N2O 因具有麻醉、镇静作用，用于临床工作；而后由于滥用，出现了急、慢性的N2O中毒。《2016年全球毒品调查》显示：N2O 使用者中有4%有神经症状损害。这些数据凸显了一个事实，即娱乐性使用N2O 严重危害公众健康。现报道1例滥用N2O中毒病例，并结合文献探讨N2O中毒的临床特点、可能的发生机制、治疗及预后，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料患者，男，22岁，就诊前3个月无明显诱因出现手指、足趾麻木无力，以足底、足背侧为著，不能背屈和外伸，伴行走不稳，脚踩棉花感，行走需搀扶。无意识障碍、记忆力减退，无发热、头痛，无头晕、视物旋转，无晨轻暮重、肌肉酸痛，无大小便障碍。家属诉患者发病以来烦躁、易激惹。就诊于天水407 医院，考虑“周围神经病”，予以营养神经（具体药物不详）等治疗5 天后患者症状缓解不明显，自动出院并先后就诊于西安中心医院、陆军总院，完善肌电图提示：双侧正中神经、尺神经、腓总神经、胫神经、腓浅神经、腓肠神经损害；完善头颈椎MRI：颅脑实质MRI 平扫未见明显异常；颈椎曲度变直，多个椎间盘突出，未见明显脊髓受压，予以维生素B12肌注、甲钴胺口服、营养神经联合针灸治疗14 天后，患者症状好转，现转入我科行进一步康复治疗。自诉接触N2O 以来体重增加10kg。既往1年N2O 接触史，平均每周20 罐，8g/罐。

1.2 神经系统阳性体征双手指对指肌力5-级，双足趾关节背屈2级，跖屈3-级，双足外展肌力2级，双下肢肌腱反射对称（+）；跟-膝-胫试验欠稳准；闭目难立征（+）;双下肢深感觉对称减弱。

1.3 辅助检查三大常规、生化、免疫功能、肿瘤全套、传染病五项、甲功全套、胸片等未见明显异常；血清维生素B12175.14pg/ml（180～916pg/ml） 、血同型半胱氨酸77.9μmol/L（5～15μmol/L）、血清叶酸6.09ng/ml（4.82～18.99ng/ml）。头颅及颈椎MRI 示：颈椎曲度变直，多个椎间盘突出，未见明显脊髓受压；头颅MRI 未见明显异常。肌电图检查：双侧正中神经、双侧尺神经、双侧腓总神经、双侧胫神经、双侧腓浅神经、双侧腓肠神经损害。

1.4 治疗患者有明确N2O 接触史，出现肌力减退、腱反射减弱、深感觉障碍表现，结合血维生素B12降低，同型半胱氨酸升高，临床诊断为N2O中毒性亚急性联合变性。予以维生素B12、甲钴胺补充钴胺素、鼠神经生长因子、复方脑肽节苷脂营养神经联合康复治疗。患者住院治疗20d 后四肢麻木症状出现好转，站立稍稳，双足可稍背屈、外展，但不充分。

2 讨论

随着N2O中毒病例报道的增多，其发病机制得到进一步研究：N2O 主要通过干扰维生素B12的活性致病。维生素B12又称钴胺素（Co，cobalamin），主要参与骨髓造血和维护神经髓鞘的代谢和功能[2]。维生素B12在生理上具有两种活性成分：①甲基钴胺素，甲基转移酶（MTR）的辅助因子，将甲基四氢叶酸的甲基转移给同型半胱氨酸，促进合成甲硫氨酸（在髓鞘磷脂的甲基化中起着重要的作用）；②腺苷钴胺素，甲基丙二酸辅酶A 变位酶（MMCoAM）的辅助因子，能够使甲基丙二酰辅酶A 转化为琥珀酰辅酶A[3，4]。滥用N2O时，N2O 能不可逆性地结合维生素B12中的钴原子生成Co2+，导致维生素B12失活，MTR 活性缺陷导致蛋氨酸合成减少，影响髓鞘磷脂甲基化过程，导致发生颅脑、脊髓、周围神经脱髓鞘性病变和巨幼红细胞性贫血[5，6]，同型半胱氨酸和甲基四氢叶酸浓度也升高[7]。MMCoAM 活性缺陷导致甲基丙二酸累积，同样引起髓鞘磷脂的甲基化障碍。同时，血浆中甲基丙二酸水平升高诱发甲基丙二酸血症/尿[7]。本例患者以脊髓损害、周围神经损害及精神障碍起病，血维生素B12水平降低，血同型半胱氨酸水平升高，肌电图提示广泛地周围神经损伤，且排除了周围神经病、脊髓压迫症、多发性硬化及脊髓痨后，明确诊断为N2O中毒。

N2O中毒的神经症状主要有双手动作笨拙，双下肢无力、步态不稳，脚踩棉花感；双手指或双足趾可出现对称性麻木、疼痛，双下肢深感觉障碍。精神异常可表现为不同程度的认知能力下降、抑郁、躁狂、易激惹、听幻觉和视幻觉等偏执表现等[8]；治疗不及时甚至会导致死亡[9]。另外，N2O中毒出现皮肤色素沉着等临床表现偶有报道[10]。除临床表现及实验室检查指征，影像学也有特征性表现：Ernst 等[11]与Yuan 等[12]相继报道了N2O中毒的患者脊髓MRI显示脊髓后柱T2 加权高信号，呈倒V征或“兔耳”征。客观证实了N2O中毒所致脊髓损伤。通过对N2O 致神经系统损害发病机制、临床表现及检验检查特征的研究，对疑似N2O中毒的患者，应积极完善血维生素B12、血同型半胱氨酸、血及尿甲基丙二酸、血四氢叶酸、头颅和脊髓等的影像学检查[13]。

滥用N2O中毒的治疗原则包括立即停用N2O和 补 充维生素B12[14,15]。Pugliese 等[16]报道了1例N2O中毒患者在吸入N2O时自行长期口服或肌注维生素B12以预防N2O中毒，但仍然出现了中毒症状。提示预防性服用维生素B12并不能阻止N2O对身体的损害。根据患者N2O中毒的严重程度考虑选用肌注、静注或口服维生素B12，适当补充叶酸联合理疗可加速修复变性髓鞘。一般在2～3 周内症状显著改善，约1/4 患者可完全康复[9]。大部分患者积极治疗后可恢复正常，或仅遗留少数后遗症，但也有患者因持续吸入或治疗不规律而出现严重、不可逆性神经损伤，生活不能自理，甚至心跳骤停[17]。为提高临床医生的认识，对临床上存在上述症状且有实验室检查支持的患者应考虑此病，减少误诊误治。