肠道菌群与肠梗阻关系的研究进展

莫佳丽，解基良，张 楠

人体消化系统中寄居着种类繁多、数量庞大的微生物群体，其中绝大部分为细菌，这些细菌又称为肠道菌群[1]。肠道内环境改变可引起微生态平衡的破坏，肠道菌群的数量及组成发生改变或菌群移位，导致菌群失调，进而诱发或加重疾病[2]。随着研究手段及相关技术的不断进步，菌群失调已被证实与多种疾病密切相关。 肠梗阻是临床常见的腹部外科疾病，发生肠梗阻后，肠道以及整个机体会发生一系列的病理生理变化，其中较重要的为肠黏膜屏障破坏，肠黏膜屏障破坏导致肠道菌群失调，菌群失调反作用于肠黏膜屏障，促使肠梗阻的发生发展。 中药有助于改善肠屏障功能，调节肠道菌群，治疗肠梗阻可取得较理想的效果。本文就肠道菌群与肠梗阻的病理生理及其相关治疗的研究进展作一综述。

1 肠道菌群及菌群失调

成人肠道内寄居着多达1013～1014个微生物，重量约为1.5～2 kg，所编码的基因数量至少是人类基因组的 150倍[3]。人体内正常微生物群包括细菌、真菌、病毒以及古细菌，其中超过99%为细菌，即肠道菌群[4]。肠道菌群在人体中发挥重要作用，包括维持能量平衡、调节营养代谢、保护肠道屏障、参与肠道黏膜及全身免疫系统的组成。

肠道菌群自新生儿出生时开始形成，并随着生长发育而不断完善。婴幼儿期是肠道菌群和宿主建立微生态平衡的关键阶段，抗生素的使用、生产及喂养方式都会影响微生态群落的形成[5]。随着年龄的增长，微生态平衡逐渐建立，健康成人中的肠道菌群种类较为近似[6]。在健康状态下，肠道内益生菌和致病菌保持相互制衡的状态。当机体内外环境发生致病性的变化时，这种平衡被打破，形成肠道菌群失调，表现为肠道菌群的数量、种类的变化以及菌群移位[7]。菌群失调可能是许多疾病发生的基础，而疾病的进展又可导致肠道菌群进一步失衡，从而加重病情或诱发新的疾病，形成恶性循环。

随着元基因组学和高通量测序技术的完善，肠道菌群失调已被证实与多种疾病密切相关，如消化系统疾病、肥胖和代谢性疾病以及心血管系统疾病等，甚至神经系统疾病和肿瘤的发生发展也与之相关。研究表明炎症性肠病、肠易激综合征和结肠憩室病均有其独特菌群构成特征，可用于区别其他疾病[2]。Zhao等[8]研究发现高膳食纤维的摄入可以增加肠道特定菌群，从而改善2型糖尿病。肠道菌群还可通过肠-肝轴参与多种慢性肝脏疾病的发生发展，如非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病和肝硬化等[9]；通过肠-脑轴对宿主的应激反应、焦虑、抑郁和认知功能产生重要影响[10]；通过肠-肌轴调节肌纤维中蛋白的沉积并改善其功能[11]。

2 肠道菌群与肠梗阻

肠梗阻是急诊外科常见的疾病之一，是肠内容物在肠道内的正常运行或通过发生障碍的一种疾病[12]，病因包括肠粘连、肿瘤和嵌顿疝等。肠梗阻发生后， 肠道以及整个机体发生一系列病理生理变化，肠道黏膜屏障功能破坏，进而导致菌群失调。菌群失调反作用于肠黏膜屏障，加重肠屏障的损伤，导致肠梗阻的进一步发展。肠道黏膜屏障包括机械屏障、免疫屏障、化学屏障和生物屏障[13]。正常的肠黏膜屏障可有效防止病原菌入侵，维持微生态系统平衡，保持机体健康[14]。

2.1 肠梗阻时肠黏膜屏障功能破坏导致菌群失调 肠黏膜机械屏障是抵御外界最重要的一道防线，包括肠黏膜上皮细胞以及细胞间的紧密连接等[15]。肠上皮细胞将机体内环境与外界分隔，形成肠屏障的结构基础，可防止小分子（如水或离子）的自由扩散[16]。紧密连接将上皮细胞之间的缝隙连接起来，起到选择性屏障的作用，以防止抗原和病原微生物从外环境进入。肠梗阻时，肠腔内容物不能通过阻塞部位，导致管腔内压力升高，近端肠腔扩张以及血液回流不畅，使得肠上皮细胞缺血缺氧，细胞内结构破坏，肠黏膜通透性增高，细菌及毒素可透过屏障进入体内。研究表明[17]，肠梗阻发生后即可产生分子水平的肠屏障损伤，数小时后达到细胞水平，随之发生细菌移位。

广义上的机械屏障还包括肠道的运动功能，肠道的运动使得肠内容物不断向前推进，肠道菌群也保持着动态变化与平衡。肠梗阻早期，肠蠕动增加，阻塞后24 h胃肠运动功能显著降低[17]，肠内容物堆积以及肠管内积气积液，为细菌生长繁殖提供良好的条件，此时细菌数量迅速增加，加速向肠屏障内侵袭。

肠黏膜免疫屏障主要指肠相关淋巴组织，其包括peyer' s节、肠系膜淋巴结细胞以及散在于整个肠壁中的淋巴细胞。 peyer' s节中存在一种特殊类型的M细胞，该细胞具有高度选择的通透性，能抵抗肠腔内的抗原或病原微生物进入，但其独特的糖基化和黏附分子模式可被病原菌利用，诱发菌群移位[18]。研究表明[19]益生菌脆弱拟杆菌通过与免疫球蛋白A（Immunoglobulin A，IgA）结合有效定植于肠上皮表面，维持微生态系统的平衡。肠梗阻患者长期禁食，加之机体代谢消耗，蛋白合成下降，淋巴细胞数量及分泌型免疫球蛋白A(S-IgA)分泌减少，免疫屏障遭受破坏，进一步促进细菌移位。

肠黏膜的化学屏障因部位不同而略有差别。在结直肠中，杯状细胞产生较厚的黏液层，黏液层可阻止微生物入侵肠黏膜；而小肠中杯状细胞数量较少，化学屏障由肠上皮细胞产生的抗菌肽和胰腺再生蛋白家族等组成，这些蛋白可有效地将肠道菌群和肠上皮细胞分隔[15]。同时，胃肠道每天分泌大量的消化液，包括胃酸、胆汁、消化酶等，抑制有害菌的黏附和生长[20]。肠梗阻时肠壁组织受到破坏并且消化液大量丢失，化学屏障功能减弱，加速有害菌的定植和侵入。

肠黏膜微生物屏障是指附着在宿主肠黏膜表面的微生物，是一个动态稳定的微生态系统。肠道内 存在需氧菌、厌氧菌和兼性菌三类细菌，以双歧杆菌和乳酸杆菌为主的专性厌氧菌定植并紧贴于肠黏膜表面，与肠上皮细胞粘连形成细菌生物膜，形成定植抗力[21]，阻止有害菌或条件致病菌的黏附入侵，防止菌群移位。肠梗阻中，正常菌群的繁殖受到抑制，大肠埃希菌等条件致病菌可突破定植抗力，取代原始受体位点上的厌氧菌，从而通过上皮细胞或细胞间的连接产生移位，这是疾病初期细菌经肠黏膜溢出肠腔的重要原因[22]。实验研究表明[23]，随着梗阻时间的延长肠腔内需氧及兼性厌氧菌数量升高,移位细菌数量增加。

2.2 肠道菌群紊乱的影响 早有研究表明[24]，无菌动物梗阻肠段的肠黏膜形态学仅出现轻微的变化，由此说明，在肠道中没有细菌的条件下，单纯的肠梗阻并不能产生上述严重的病理生理变化。近年来，随着肠道菌群研究的深入，其对肠黏膜屏障功能影响的作用机制日渐明朗。肠道菌群紊乱造成肠屏障的损伤，进一步加重细菌移位[25]，促使肠梗阻的发生发展，并且其可能是肠梗阻一系列病理生理变化的始动因素。

肠道菌群紊乱对肠管局部和机体全身产生重要的影响。就局部而言，菌群种类、数量和构成比例的改变对肠黏膜各屏障均构成不同程度的影响。实验表明双歧杆菌能有效稳定肠屏障中的紧密连接蛋白[26]，而肠梗阻发生后的24 h内双歧杆菌数量逐渐减少[27]，导致其机械屏障功能减弱；某些肠道菌群可促进肠黏膜S-IgA的产生和分泌[28]，此类共生菌在肠屏障破坏后大量减少，肠粘膜免疫屏障破坏，肠道局部以及全身的免疫功能下降；肠梗阻时肠道排空出现障碍，细菌尤其是条件致病菌过度繁殖，硫化氢、脂质等代谢产物使肠道内环境恶化[29]，肠壁的化学屏障遭到破坏。

全身的病理生理变化主要包括由菌群移位导致的肠源性菌血症和毒血症，以及随后出现的多脏器功能损害。细菌移位（ bacterial translocation, BT）是指肠道菌群及毒素穿过肠黏膜上皮，累及肠系膜淋巴结、周围组织和远隔脏器的过程，可导致肠源性内毒素血症，引起全身炎症反应综合征及组织损伤、多器官功能衰竭甚至机体死亡[30]。研究表明[31]，梗阻24 h后肠系膜淋巴结（MLN）的细菌移位率高达86%，且移位的细菌并未局限于MLN，而是进一步扩散入血，引起严重的菌血症和毒血症。同时肠黏膜屏障的损伤可加快细菌和内毒素向肠上皮的渗透，加速疾病的进展[32]。在重症肠梗阻患者中，菌群移位并进入血液循环系统被认为是引起败血症和多器官功能障碍（MODS）的主要发病机制[33]。

临床结果分析显示[34]，梗阻肠段内增殖的细菌以革兰阴性菌为主，如大肠杆菌、 脆弱拟杆菌等。革兰阴性菌可产生大量内毒素（即脂多糖），脂多糖是细菌在正常代谢或菌体裂解过程中释放的有毒物质，可引起机体发热、内毒素休克以及播散性血管内凝血等[35]。正常情况下，脂多糖因其大分子结构以及肠黏膜屏障的完整性无法穿透肠壁。当肠屏障受损时，脂多糖通过破坏细胞间紧密连接，增加肠黏膜通透性释放入血液循环当中。大部分入侵的内毒素被巨噬细胞吞噬并移至局部淋巴结，而少数可避开巨噬细胞直接进入淋巴系统腹腔，经淋巴系统或腹膜吸收等方式进入外周血，进而导致严重的内毒素血症[36]。

肠道通透性增加和细菌移位共同促进肠梗阻中 MODS的发生[37]。一方面，肠屏障功能损伤后，从肠腔中入侵的毒素激活宿主的免疫炎症防御机制，导致随后发生的细胞毒作用以及自体组织破坏；另一方面，细菌和内毒素的移位使肠道局部免疫系统活化，产生细胞因子以及炎性介质，这些肠源性的介质可加重全身的炎症反应，导致肠黏膜屏障的通透性进一步增加。全身和局部的炎症反应导致机体发生多器官功能衰竭[38]。

3 肠道菌群与肠梗阻的治疗

肠梗阻的治疗包括手术治疗和非手术治疗，非手术治疗中的中药治疗是重要的组成部分。中药能有效维持肠道微生态系统的稳定，直接或间接地调节肠道菌群失调。直接调节途径为改变肠道内菌群组成和数量，间接调节则是通过保护肠黏膜屏障功能、防止细菌移位达到维护肠道微生态的平衡[27]。肠梗阻属于中医“肠结”“关格”范畴，治疗上采用以通里攻下为主的辨证论治原则，使六腑恢复气机通条、泄而不藏[39]。中药通过其泻下作用使肠道中淤滞的气体以及液体排出体外，胃肠道得以迅速恢复通畅，并且恢复正常生理功能，促进肠道菌群的正常分布。

复方大承气汤是传统的治疗单纯型及痞结型肠梗阻的经典方剂，其出自《中西医治疗急腹症》，具有通里攻下、行气活血的功效[40]。方由厚朴、枳实、大黄、芒硝、桃仁、赤芍及莱菔子组成，方中大黄长于泻下攻积，芒硝能泄热去积，推陈致新，枳实行气导滞除痞，厚朴、炒莱菔子除满消胀，桃仁、赤芍活血化瘀兼润肠[39]。肠梗阻应用大承气汤后患者梗阻解除时间明显缩短，其作用机制包括：（1）调节胃肠道的运动功能，增加肠壁血流，增强肠道蠕动；（2）维护肠黏膜屏障功能，降低肠黏膜的通透性，防止细菌移位；（3）抑制细菌主要是革兰阴性菌的生长繁殖，促进肠道内的病原菌及内毒素排出体外；（4）减少 细胞因子及炎症介质的产生，抑制过度的免疫反应，同时提高机体自身的免疫力[41-42]。

4 总结与展望

肠道菌群在肠梗阻中扮演着重要的角色，在今后的研究中，要深入探讨肠梗阻时肠道菌群各门类数量或比例的变化，甚至是各菌种的具体变化，以明确肠梗阻区别于其他疾病的微生态特征，并观察疾病发生、发展和治愈过程中肠黏膜屏障和肠道菌群的动态变化，从而深化疾病认识，为临床诊断与治疗提供坚实的理论基础。另一方面，肠道菌群可能是中药治疗肠梗阻的潜在作用靶点，需进一步研究中药和肠道菌群之间的相互作用和影响，完善其具体作用机制，从而更好地将中药应用于肠梗阻的治疗中。