凉血化瘀法结合血肿回植对踝部骨折术后关节功能恢复的临床观察

林晓光， 沈楚龙， 傅强， 邓蕴源， 陈元荣

（佛山市中医院，广东佛山 528000）

踝部骨折是青壮年常见的关节内骨折，约占全身骨折的39%，对于需要进行切开复位内固定的踝部骨折患者，传统手术方式一般采用手法复位配合内固定术，但是耗时较长且极大地影响患者的踝关节功能的恢复，目前常用骨折血肿回植入骨折部位以促进骨折愈合[1]。有研究[2]表明，骨折端血肿含有多种骨诱导因子，能刺激机体产生免疫反应，从而促进骨折愈合。我们前期的临床研究也发现血肿回植能促进骨折愈合[3]，但由于踝部骨折愈合对软组织条件要求较高，而血肿回植可加重踝部的肿胀度，故可能会影响踝关节功能的恢复和骨折的愈合。中医药的多靶点、双向调节作用机制有利于在消除踝关节肿胀的情况下促进骨折愈合，对踝关节术后的恢复具有一定的优势。我们的前期研究[4]表明，从血热证角度辨证，采用自拟的凉血化瘀方治疗踝关节术后患者，取得较好的临床疗效，对患者的术后肿胀有明显的缓解作用。为促进踝部骨折愈合及术后的快速康复，本研究观察了凉血化瘀法结合血肿回植对踝部骨折患者术后关节功能恢复的疗效及安全性，现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2018年3月～2019年3月期间佛山市中医院骨科病房收治的符合纳入标准的踝部骨折患者，共120例。根据患者的入院顺序，采用随机数字表将患者随机分成3组，分别为血肿回植组、中药组和中药+血肿回植组，每组各40例。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 （1）西医诊断标准：踝部骨折的诊断参照《外科学》（第8版）[5]的诊断标准。①有明确的外伤史；②踝部明显肿胀，有瘀斑，内翻或外翻畸形，伴有活动障碍；③骨折处局部有压痛并可扪及局限性的骨擦音；④X线或CT检查可明确骨折部位、骨折端形态、骨折类型和移位方向。（2）中医证型诊断标准：参照《中药新药临床研究指导原则》[6]中有关外伤性骨折的证候诊断标准，中医证型为瘀血凝滞证。主症：骨折未连，痛减，肿消未尽；次症：舌质黯红，苔薄黄，脉弦。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述踝部骨折的西医诊断标准及瘀血凝滞证的中医辨证标准；②年龄在18～60岁之间，无明显心、肝、肾、肺功能不全，术前不存在认知、智力、语言功能及感觉障碍；③闭合性单侧下肢骨折，受伤时间在1周内；④根据AO（ASIF）分型，属于B、C型的踝部骨折；⑤无手术禁忌症；⑥自愿参加本研究，能按期复查且观察资料完整的患者。

1.2.3 排除标准 ①稳定性骨折或手法治疗可达到解剖复位且外固定能维持复位的患者；②由其他原因导致的病理性骨折患者；③需加用跨踝关节外支架或其他内外固定维持踝关节对应关系或复位的患者；④开放性骨折或合并神经、血管损伤的患者；⑤此次手术前1周内曾使用过本试验药物或有类似作用药物的患者；⑥手术前后出现感染、软组织坏死的患者；⑦合并有肝肾功能不全及心脑血管、造血系统、免疫系统、内分泌系统等严重原发性疾病的患者；⑧精神病或精神障碍患者；⑨不同意参加本研究的患者。

1.2.4 中止、退出标准 ①临床资料不完整者；②不能坚持治疗者；③试验过程中出现严重不良反应，应中止试验者；④未严格按照方案进行治疗者；⑤自行退出研究或失访者。

1.3 治疗方法

1.3.1 手术方法及术后处理 3组患者均采用常规切开复位内固定术治疗。所有手术均由同一组医生进行，均采用硬膜外麻醉，手术操作方法均按照《骨折治疗的AO原则》（第2版）踝部骨折手术指征及操作执行[7]，且手术器械品牌型号等均一致。术后均常规使用抗生素预防感染及维持电解质平衡，抬高患肢及进行踝关节功能锻炼等。

1.3.2 血肿回植组 术中给予骨折线处血肿回植，即在内固定术完毕后将预先取出的骨折血块回植入骨折处，放置3～4块，每块血肿体积约1.0～2.0 mL，最后按常规方法逐层缝合。

1.3.3 中药组 于术后第1天开始给予口服自拟凉血化瘀方治疗。处方：牛膝20 g，毛冬青20 g，赤芍20 g，川芎15 g，生地黄15 g，牡丹皮15 g，红花10 g，丹参15 g，大枣5枚，甘草6 g。每天1剂，煎煮2次，分早晚2次温服，连续服用14 d。

1.3.4 中药+血肿回植组 术中给予骨折线处血肿回植，术后第1天开始给予口服自拟凉血化瘀方治疗。①血肿回植方法同血肿回植组；②中药治疗方法同中药组，即于术后第1天开始给予口服自拟凉血化瘀方治疗，每天1剂，煎煮2次，分早晚2次温服，连续服用14 d。

1.4 观察指标

1.4.1 疼痛视觉模拟量表（VAS）评分 于术后第2天、2周、4周时观察3组患者VAS疼痛评分的变化情况。

1.4.2 患肢踝部肿胀值（周径差）测量 于术后第2天、2周、4周时由同一操作者使用同一消毒软尺测量患者患侧及健侧的踝部周径，计算差值，并对肿胀值进行统计学分析。

1.4.3 美国矫形足与踝关节协会（American Orthopedic Foot and Ankle Society，AOFAS）评分 于术后第2天、2周、4周时观察3组患者AOFAS评分[8]的变化情况。

1.4.4 血液指标检测 于术后第2天、2周和4周时检测所有患者C反应蛋白（CRP）和血沉等炎性指标，并采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测患者血清炎性因子白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的表达水平，离体标本在2 h内完成检测。

1.4.5 不良反应情况 观察3组患者治疗期间的不良反应发生情况。

1.5 统计方法 采用SPSS 20.0统计软件进行数据的统计处理。计量资料以均数±标准差(-x±s)表示，满足正态性及方差齐性者多组比较用单因素方差分析，多组中两两比较用q检验（Newman-Keuls法）；方差不齐者用秩和检验（Kruskal-Wallis H检验）。计数资料用率或构成比表示，组间比较用卡方检验，等级资料组间比较用Ridit分析。采用双侧检验，以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组患者的基线资料比较 血肿回植组40例患者中，男23例，女17例；年龄22～60岁；病程1～6 d。中药组40例患者中，男20例，女20例；年龄20～58岁；病程1～8 d。中药+血肿回植组40例患者中，男22例，女18例；年龄25～59岁；病程1～7 d。3组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.2 3组患者完成试验情况 血肿回植组完成36例，其中2例失访，1例术后1周内出现术区感染，1例出现下肢深静脉血栓形成；中药组完成36例，其中1例失访，2例未能按要求坚持服药，1例出现泌尿系感染；中药+血肿回植组完成37例，其中2例失访，1例未能按要求坚持服药。收集完整的病例数超过85%，符合统计学要求。

2.3 3组患者术后不同时间点VAS疼痛评分比较 表1结果显示：术后第2天，3组患者的VAS疼痛评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后2周和4周时，3组患者的VAS疼痛评分均较术后第2天明显降低（P＜0.05），且中药组和中药+血肿回植组患者对VAS疼痛评分的降低作用均明显优于血肿回植组（P＜0.01或P＜0.05），而中药组与中药+血肿回植组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明凉血化瘀法能有效缓解患者踝部骨折内固定合并血肿回植术后的疼痛。

表1 3组患者术后不同时间点VAS疼痛评分比较Table 1 Comparison of VAS pain scores in the 3 groups at various postoperative time points （-x±s，s/分）

2.4 3组患者术后不同时间点踝部肿胀值（周径差）比较 表2结果显示：术后第2天，3组患者患肢踝部肿胀值比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后2周和4周时，3组患者的患肢踝部肿胀值均较术后第2天明显降低（P＜0.05），且中药组和中药+血肿回植组患者对患肢踝部肿胀值的降低作用均明显优于血肿回植组（P＜0.01），而中药组与中药+血肿回植组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明凉血化瘀法能明显减轻患者踝部骨折内固定合并血肿回植术后的肿胀程度。

表2 3组患者术后不同时间点踝部肿胀值比较Table 2 Comparison of ankle swelling values in the 3 groups at various postoperative time points（-x±s，l/mm）

2.5 3组患者术后不同时间点患肢踝部AOFAS评分比较 表3结果显示：术后第2天，3组患者患肢踝部AOFAS评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。术后2周和4周时，3组患者患肢踝部AOFAS评分均较术后第2天明显提高（P＜0.05），且中药组和中药+血肿回植组患者对患肢踝部AOFAS评分的升高作用均明显优于血肿回植组（P＜0.01），而中药组与中药+血肿回植组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。表明凉血化瘀法能较好地恢复踝部骨折内固定合并血肿回植术后的踝部活动功能。

表3 3组患者术后不同时间点患肢踝部AOFAS评分比较Table 3 Comparison of AOFAS scores in the 3 groups at various postoperative time points （-x±s，s/分）

2.6 3组患者术后不同时间点CRP和血沉比较 表4和表5结果显示：术后第2天，3组患者的CRP和血沉比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后2周和4周时，3组患者的CRP和血沉数值均较术后第2天明显降低（P＜0.05），且中药组和中药+血肿回植组患者对CRP和血沉数值的降低作用均明显优于血肿回植组（P＜0.01），而中药组与中药+血肿回植组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表4 3组患者术后不同时点CRP水平比较Table 4 Comparison of CRP level in the 3 groups at various postoperative time points[-x±s，ρ/（mg·L-1）]

表5 3组患者术后不同时点血沉比较Table 5 Comparison of ESR in the 3 groups at various postoperative time points[-x±s，v/（mm·h-1）]

2.7 3组患者术后不同时间点IL-6、IL-1β和TNF-α水平比较 表6～表8结果显示：术后第2天，3组患者的IL-6、IL-1β和TNF-α水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。术后2周和4周时，3组患者的IL-6、IL-1β和TNF-α水平均较术后第2天明显降低（P＜0.05），且中药组和中药+血肿回植组患者对IL-6、IL-1β和TNF-α水平的降低作用均明显优于血肿回植组（P＜0.01），而中药组与中药+血肿回植组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。表明凉血化瘀法能明显降低踝部骨折内固定合并血肿回植术后患者的炎性因子水平。

2.8 3组患者不良反应发生率比较 表9结果显示：3组患者术后发热、胃肠道反应、切口感染、下肢深静脉血栓形成、泌尿系感染等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

骨折端的软骨内成骨是骨折愈合的主要形式，学者们通过近30年的研究发现骨折端血肿含有部分促进软骨内成骨现象的生物学因子。王春生等[9]的研究已证实骨折血肿能提供成骨潜力细胞、炎性细胞及免疫细胞组成因子。Wang X等[10]研究发现骨折处血肿含有大量的成骨因子，主要有转化生长因子β（TGF-β）、骨形成蛋白（BMP）、重组人血管内皮生长因子（VEGF）、血小板源性生长因子（PDGF）等，术中保留血肿中的成骨因子对骨折愈合具有促进作用。陈子才等[11]研究表明，血肿早期的炎症反应属于非特异性免疫反应，有多种炎性细胞参与其中，可吞噬血凝块、坏死组织，并且血肿参与及介导炎性介质，能促进骨痂的成熟与矿化。Park S H等[12]通过动物实验发现，大鼠早期骨折的血肿中具有成骨的潜能，且成骨细胞、成软骨细胞等在骨折时聚集于骨折端，随后进行增殖、分化成骨组织、纤维等结构，且血液中免疫活性物质在骨折早期即聚集于骨折处，从而起到局限炎症的作用。因此，骨折血肿中特定的微环境是促进骨折愈合的重要因素[13]。但是也有研究[14]发现，关节置换术后患者的IL-6、TNF-α和CRP等炎性因子的表达水平均明显升高，这是由于骨折或者术后导致的局部血肿吸收、软组织及骨损伤，引起白细胞死亡后诱导的生理或者病理性炎症反应。过度的炎性反应会影响术后的关节功能康复。由于踝部骨折术后愈合对软组织条件要求较高，血肿回植会增强术区的炎性反应，从而加重了踝部的肿胀度，进而影响踝关节功能的恢复和阻碍骨折的愈合。有研究[15]表明在降低IL-6等炎性因子表达水平后，可促进绝经后骨折的愈合，而且及时减轻或终止炎性反应，可为骨折术后提供骨愈合的有利环境。为了解决这个问题，我们采用了辅助中药治疗以达到消除肿胀，促进快速康复的目的。

表6 3组患者术后不同时点IL-6水平比较Table 6 Comparison of serum IL-6 level in the 3 groups at various postoperative time points[-x±s，ρ/（ng·L-1）]

表7 3组患者术后不同时点IL-1β水平比较Table 7 Comparison of serum IL-1βlevel in the 3 groups at various postoperative time points[-x±s，ρ/（ng·L-1）]

表8 3组患者术后不同时点TNF-α水平比较Table 8 Comparison of serum TNF-αlevel in the 3 groups at various postoperative time points[-x±s，ρ/（ng·L-1）]

表9 3组患者术后不良反应发生率比较Table 9 Comparison of incidence of postoperative adverse reaction in the 3 groups [n/例（p/%）]

中医复方具有多靶点、双向调节的作用机制，在消除踝关节肿胀的情况下又能促进骨折愈合，对踝关节术后的恢复具有一定的优势和较好的安全性。根据骨折三期辨证，传统中医治则早期以活血化瘀、消肿止痛为法，采用桃红四物汤、血府逐瘀汤等汤剂。近年来，也有报道[16]认为加用健脾祛湿药物或补肾活血药物等治疗，可取得较好疗效。有临床研究[17]通过观察活血化瘀类中药制剂丹参川芎嗪注射剂对骨折术后肢体肿胀的影响，结果发现丹参川芎嗪注射剂能够通过抑制骨折术后患者血清中的TNF-α表达水平，从而减轻患者炎性反应，达到减轻肢体肿胀的作用。我们前期通过临床观察发现，在外伤早期，肢体的筋脉受损，血不循经而溢于脉外，瘀积筋骨而致肢体肿胀。损伤日久，水肿不消，气滞血瘀，营卫不和，发为肿痛，证属瘀血凝滞，气血不通，筋脉失荣，而机体气血受遏，气机不畅，瘀血凝滞不通，久积不散而致伏热在里，可见局部红肿热痛，故踝关节内固定术后持续冷敷能起到明显的镇痛消肿效果[18]。因此，我们认为应当从血热证角度辨证踝关节术后肿胀，并采用自拟的凉血化瘀方缓解术后肿胀，取得了较好的临床疗效[4]。活血化瘀可能会加快血肿的消散，但不利于回植的血肿发挥促进骨折愈合的作用。因此，本研究旨在通过利用血肿回植促进骨折愈合的同时，辅助性使用凉血化瘀中药消除由血肿回植导致的踝部肿胀，从而达到快速改善患者踝部功能，促进患者术后康复的目的。

本研究结果显示，术后2周和4周时，中药组和中药+血肿回植组患者的VAS疼痛评分和踝部肿胀值均明显低于单纯血肿回植组，AOFAS评分则均明显高于单纯血肿回植组（P＜0.01或P＜0.05）。在炎性反应水平方面，中药组和中药+血肿回植组患者的相关炎性指标（CRP和血沉）和炎性因子（IL-6、IL-1β和TNF-α）的表达水平均明显低于单纯血肿回植组（P＜0.01）；而同时期的中药组和中药+血肿回植组的各项指标比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。同时，3组患者的不良反应发生率比较，差异也均无统计学意义（P＞0.05）。表明凉血化瘀中药可以通过降低踝部骨折部位血肿回植内固定术后的炎性反应，从而达到缓解术后疼痛、肿胀，促进踝部功能恢复的目的。由此可见，血肿回植+凉血化瘀中药结合辅助治疗踝关节骨折具有一定疗效和安全性，值得临床上推广应用。