β-淀粉样蛋白是有利还是有害？

凌 伟，黄 毅，赵海潞（桂林医学院：广西糖尿病系统医学重点实验室，广西免疫学重点学科，广西 桂林 541004）

关于β-淀粉样蛋白（β-amyloid peptide，Aβ）及其所引起的大脑淀粉样沉积的研究已过去了30年[1]，目前关于Aβ对人体的作用以及它与老年性痴呆的关系仍然有许多争论[2-3]。有的科学家认为Aβ是老年性痴呆的罪魁祸首，它是导致老年性痴呆的根本病因[4]；有的科学家则开始反思Aβ在老年性痴呆发病过程中的病理生理作用，提出Aβ对人体有保护作用[5]；有的科学家认为Aβ对人体的作用是根据其浓度而决定的，低浓度的Aβ是有益于机体的生理机能，而高浓度的Aβ则有害于机体的健康[6]；还有的科学家则认为大脑中Aβ所引起的淀粉样蛋白沉积是机体代谢过程中的次级产物，对老年性痴呆的发展不起决定性作用。迄今为止，许多关于老年性痴呆的研究及治疗都是围绕Aβ以及Aβ所引起的淀粉样蛋白沉积来展开的，且对于Aβ的认识尚没有明确的结论。如果Aβ真的是老年性痴呆的病因，那么针对大脑Aβ的治疗就会取得成效，而如果Aβ并不是老年性痴呆的病因，仅仅是老年性痴呆发生发展过程中的代谢产物之一，那么针对其的治疗不但会无功而返，而且会浪费巨大的人力物力。因此，本文总结关于Aβ不同的学术观点，并提出目前关于Aβ的认识所存在的误区，为揭示Aβ的本质和研究Aβ对机体的作用提供依据。

1 Aβ是有害的

迄今为止，在已发表的论文中，认为Aβ是老年性痴呆的根本原因是绝对的主流观点。大量的研究表明，Aβ可以引起大脑淀粉样蛋白沉积，导致神经纤维缠结，神经细胞死亡，最终导致老年性痴呆的发生。因此，在既往的研究里，“淀粉样蛋白假说”是老年性痴呆的发病核心，许多科学家希望通过减少Aβ所引起的大脑淀粉样蛋白沉积来达到预防和治疗老年性痴呆的目的。关于Aβ导致老年性痴呆的机制，主要涉及有过氧化应激、突触功能失调、线粒体功能失调、细胞膜通透性改变等。另外，还有许多研究发现，Aβ可以与许多蛋白受体结合，包括NMDA受体，AMPA受体，胆碱能受体，胰岛素受体和Toll样受体等，可以激活多种信号通路，最终导致神经受损，大脑认知功能障碍和痴呆的发生。基于“Aβ假说”以及大量的细胞及动物试验研究结果，认为Aβ是老年性痴呆的发病原因，其对人体有害这一观点被大多数科研人员所认同。

2 Aβ是有利的

虽然许多的研究都证明Aβ及其所引起的大脑淀粉样蛋白沉积与老年性痴呆的发生息息相关，但是希望通过针对Aβ的主动或被动免疫来减少大脑淀粉样蛋白沉积的产生和蓄积，继而预防和治疗老年性痴呆的发生和进展却从未取得成功。时间是检验认识是否符合真理的一个有效工具，临床研究是检验医学假说是否正确的重要手段。目前，已有超过400个关于Aβ疫苗的临床研究[7-8]。然而，令人震惊的是，迄今为止，没有一项临床研究取得了成功，而且大部分研究都因为各种不良反应而终止了。因此，已经有许多的科学家开始反思和怀疑Aβ及“淀粉样蛋白假说”在老年性痴呆发病过程中的作用[9]。有的研究人员提出，Aβ对人体不但无害，而且有利。主要证据包括：①大脑淀粉样蛋白斑块沉积的数量与机体的认知功能好坏相关性很差，许多个体大脑中虽然有很多的淀粉样蛋白斑块沉积，但却没有明显的认知功能障碍[10-11]；②许多Aβ小鼠模型中并不存在神经纤维缠结的现象[12]；③许多针对Aβ的临床试验均以失败告终[2,13]；④Aβ具有许多生理作用，如抗氧化[14-15]，保护血脑屏障[16]，修复损伤大脑[17]以及调节神经突触功能等[18]；⑤Aβ与抗菌肽结构相似，有抗菌作用，能够抵抗进入大脑的多种细菌，从而保护大脑[19-20]。基于Aβ疫苗临床试验的失败，以及Aβ本身存在着多种生理功效，有许多科学家逐渐认为Aβ对人体是有利的。

3 Aβ既有利也有害

一些科学家对于Aβ的作用保持中立的态度。他们认为Aβ对人体的病理生理功能主要取决于Aβ在人体中的浓度。低剂量的Aβ对人体有着许多作用，包括营养神经、抗氧化、抗感染等。Giuffrida等[21]研究发现在神经细胞培养过程中加入Aβ42单体干预的时候可以有保护成熟神经细胞，延缓其死亡的速度的效果。这种保护性效果主要与磷脂酰肌醇3激酶通路激活有关。此外，他们还发现Aβ42单体可以激活胰岛素样生长因子受体，增加神经元对糖的摄取，保证神经元的能量供应[22]。然而，也有许多的研究证明，当神经暴露于高浓度的Aβ时，可以导致一系列上文所提及的病理生理反应，最终引起大脑中淀粉样蛋白沉积，导致老年性痴呆的发生，因而对机体是有害的。关于Aβ的作用，他们认为主要取决于Aβ局部浓度的大小。

4 Aβ既无利也无害

还有一些科学家认为Aβ并非是老年性痴呆发病的核心环节，Aβ所引起的淀粉样蛋白沉积仅是老年性痴呆发生过程中的代谢产物之一。目前，由于Aβ疫苗临床试验的失败，除了“淀粉样蛋白假说”外，其他学说，如“tau蛋白假说”“病原学假说”和“抗菌保护学说”也逐渐为许多科学家所重视[23]。他们认为Aβ是具有生理作用的多肽，而其所引起的淀粉样蛋白沉积也是比较稳定的物质，并非老年性痴呆发病的关键，而tau蛋白、病原感染等因素才是导致神经退行性变和老年性痴呆发病的根本原因。

5 Aβ到底是有害还是有利？

Aβ及其引起的大脑淀粉样蛋白沉积对人体到底是有害还是有利呢？其实主要会随着科学家所观察的角度不同而不同。淀粉样蛋白沉积只是现象，不是本质[24]。

5.1 Aβ存在形式

Aβ主要由大脑的星形胶质细胞和神经元合成和分泌。除此之外，皮肤、骨骼、肌肉以及小肠的上皮细胞也能分泌一定量的Aβ[25]。在人体内，首先合成的是淀粉样前体蛋白，接着在多种分泌酶的作用下，剪切成Aβ。在通常情况下，Aβ在体内以多种形式存在，而各种存在形式所起的作用也不尽相同。首先，淀粉样前体蛋白可以被至少α-、β-、和γ-三种分泌酶剪切，产生Aβ40、Aβ42和Aβ43三种Aβ多肽。Aβ40是最常见且含量最多的多肽，而Aβ42则被认为是神经毒性最强的多肽。其次，Aβ可以存在于体内不同的部位，如神经元周围、血管周围、大脑皮质、海马区以及脑脊液里，不同部位的Aβ对机体的作用可能不同。再次，Aβ可以有三种不同的构象，即单体、寡聚体以及纤维体。Aβ单体是以α螺旋的形式存在，在一定条件下它可以通过自我聚合形成寡聚体，最终形成β折叠的纤维体。Aβ单体可以有许多的生理功能，而Aβ寡聚体则对细胞具有毒性作用，它可以启动许多病理生理反应，如炎症、神经纤维缠结、神经突触功能障碍和细胞死亡等。于纤维体状态下的Aβ则相对稳定，没有太多的生理及病理功能。如同自然界的水一样，在不同条件下可以互相转换，水在常温下是液态，升温蒸发后则变成了气态云雾，遇冷凝固后则会变成固态冰雪，条件不同，状态也不同。Aβ的三种形态在一定的条件下也可以互相转换。水对机体的作用也是相对而言的，休克的患者补水可以急救，尿毒症的患者补水则可以引起水中毒。同理，Aβ对机体的作用也取决于个体差异，Aβ的浓度、Aβ所处的部位、所处部位的浓度和分子构象等，不同形式状态的Aβ对机体所产生的作用不尽相同，并没有绝对的利与害之说。

5.2 对于Aβ认识存在的误区

同样一个Aβ，为何会产生四种不同的观点呢？其实，Aβ本身没有好坏利害之分，它仅仅是现代科学家所命名的含有39～42个氨基酸的多肽物质，它的好坏会随着不同的科学家所站的不同角度而不同。而且即使同一个科学家，其对于Aβ的认识也并非一成不变，有的科学家在刚开始研究的时候，根据老年性痴呆患者尸体解剖中大脑存有大量的淀粉样蛋白沉积，且发现Aβ是大脑淀粉样蛋白沉积中特异的物质，由此认为Aβ对机体有害，然而随着研究的深入，及关于Aβ疫苗的不断失败，又会认为Aβ其实是对机体有利的。随后根据不同浓度的Aβ所起的作用，会认为Aβ既有利也有害，主要取决于其浓度的高低。如关于Aβ的免疫治疗，最初的一个Aβ疫苗是AN-1792[26]。有趣的是，同样一个疫苗，同样一个试验，同样一组结果，却产生了20多篇相关论文及多种不同的意见。有的人认为Aβ疫苗仍然是值得开发的[27]，而有的人质疑Aβ疫苗，认为通过Aβ疫苗预防老年性痴呆不但无益，而且会对人们造成很大伤害。种种观点，不尽相同[28-29]。 Aβ及Aβ疫苗本身不存在绝对的好坏利害之分，会随着不同科学家站在不同的角度对结果解释的不同而各有差异。

6 结语

目前，Aβ、大脑淀粉样蛋白沉积及其“淀粉样蛋白假说”被认为是老年性痴呆的根本发病原因仍然是主流观点。然而，由于大量关于Aβ疫苗的临床试验均已失败告终，许多科学家开始思考Aβ的真正身份。目前，除了“淀粉样蛋白假说”之外，“tau蛋白假说”和“病原学假说”也慢慢被重视。事实上，对于Aβ，无外乎有利、有害、既有利又有害和既无利也无害四种观点，这四种观点都并非绝对，取决于观察者的角度，固执地认为Aβ一定是有害还是有利的，就如同盲人摸象。如果不明白Aβ的本质，就盲目地对Aβ进行干预和治疗，往往适得其反，已有试验证明，使用Aβ疫苗来减少大脑中淀粉样蛋白的沉积，可以显著增加颅内感染的概率和癌症发病的概率等[30-31]。因此，在老年性痴呆的研究和治疗中，应当慎重审视Aβ的作用，勿要以果为因，徒劳无益。