中枢神经系统孤束核部神经元损伤假说

郑 翔，毕文杰 （四川大学华西基础医学与法医学院基础医学专业实验室，四川 成都 6004；成都医学院人体解剖与组织胚胎学教研室，四川 成都 60500）

糖尿病是现代社会的一种高发疾病，2015年全球有4.15亿成年人罹患此病，目前数量还在逐年上升，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）占90%以上[1]。高血压也是常见的慢性病，2005年全球患者已达10亿，数量也逐年上升，大部分是原因未明的原发高血压[2]，并且常和T2DM并发[3]。针对上述形势，各国学者积极研究并取得不少进展。本文将从当前研究的背景着手，审视两种疾病的危险因素，以T2DM的发生为主线，梳理出T2DM和原发高血压的可能发病机制，为两种疾病的预防和治疗提供一种新的思路。

1 T2DM研究的传统观点

T2DM通常被归为代谢或内分泌疾病。早期机体出现胰岛素抵抗。如胰岛素抵抗不能及时纠正，血糖无法有效利用，则会发展为2型糖尿病。关于胰岛素抵抗的研究大多认为与高脂饮食、慢性炎症等有关[4]，但这都不能较全面地解释T2DM的临床表现。

血糖受激素的调节：其中的皮质激素能阻碍β细胞分泌胰岛素[5]，导致其合成增强，β细胞负担加重；皮质激素还能干扰胰岛素受体和葡萄糖转运体的活性来阻碍血糖吸收[6]。应激时不仅皮质激素分泌增多[7]，同时伴有中枢神经系统（central nervous system，CNS）的参与。随着应激医学的兴起，CNS在糖代谢中的作用更为突出。应激时大脑皮质影响下丘脑，再通过神经体液调节糖摄取和代谢[8]。有研究认为CNS是糖代谢的高级中枢[9]，CNS异常与糖代谢障碍有关。长期处于压力状态和抑郁的人更易患T2DM[10]，所以慢性应激已成为T2DM的明确危险因素[11]。从慢性应激致CNS功能紊乱为起点审视糖代谢障碍和原发高血压，很多观点与过去颇为不同。下面将总结T2DM和原发高血压的危险因素，为进一步分析CNS的损伤奠定基础。

2 T2DM和原发高血压的危险因素

T2DM和原发高血压分属不同病种，但危险因素却高度相似。①肥胖：T2DM患者80%为肥胖者[12]，原发高血压的肥胖率为85%[13]；②慢性应激：应激使皮质激素水平升高[14]，可引起胰岛素抵抗和高血压。③高脂饮食：长期高脂饮食增加了胰岛素抵抗和高血压的风险[15]；④交感活化：两种疾病均有交感活化[16]；⑤吸烟：吸烟与高血压和T2DM[17]发生有关；⑥老龄化：青春期后到80岁，两种疾病的发病率与年龄正相关[3]；⑦缺乏运动：久坐不动的人群患T2DM[18]和心血管病[19]的几率增加；⑧家族背景：两种疾病虽无明确的控制基因，但都呈现多基因遗传的特点[2]。

T2DM和高血压在上述危险因素高度相似并呈并发趋势[3]，病因是否起源于某相同环节？如果是与糖代谢和血压调节相关的CNS发生病变，即可解释众多现象。近年的研究使我们定位CNS可能是T2DM和原发高血压的损伤部位。

3 CNS对糖代谢和血压调节的关键节点——孤束核

延髓背侧迷走复合体和下丘脑能感知血糖的变化[8]。其中延髓孤束核（nucleus tractus solitarius,NTS）最早接收血糖信号[20]。NTS的肾上腺素能和催乳素释放肽神经元向下丘脑发出投射[21]，提示在感知血糖的通路中，NTS位于下丘脑的上游。发育研究显示，大鼠出生时NTS及迷走传入都已完善，而NTS向下丘脑的投射信号到生后2周才能记录到[22]。NTS的高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）神经元是瘦素的靶点之一，能控制摄食和体重[23]。NTS还参与了血压调节：慢性间歇性缺氧导致NTS和腹外侧区兴奋，引起交感神经异常，可能参与了高血压发生[24]。第四脑室肿瘤压迫NTS导致患者血压异常[25]。

可见NTS是糖代谢和血压调节的共同参与者。NTS作为一个关键节点，既能接受内脏神经的感觉传入，又与CNS多个结构有纤维联系[26]。所以，NTS损伤有可能导致T2DM或原发高血压。

如果NTS是潜在的病变节点，那么NTS神经元能否被危险因素损伤？实验证实：长期饲喂大鼠果糖致NTS细胞数减少约41%[27]，长期高脂饲喂小鼠造成NTS后内侧神经元能量感知受损[28]，引起食量调节障碍；病理性和精神性应激均可使NTS和杏仁核区c-Fos表达增强[29]。所以，多种因素都可影响NTS并可造成其损伤。

4 NTS损伤如何导致糖尿病和高血压？

NTS是特殊内脏感觉核，不仅接收消化道的信息传入，还能影响副交感神经，间接调控胰岛素的分泌[30]。NTS损伤后副交感中枢的调节下降，交感的生物效应（如皮质激素和肾上腺素的作用）可能被放大而出现相对活化，从而对内分泌和循环产生不利的影响。分析原因：一方面，肾上腺功能亢进，引起胰岛素敏感性下降和葡萄糖转运障碍[6]，胰岛素抵抗致胰岛素合成和分泌增强。如果应激和NTS神经元损伤不能解除，交感活化持续增强，胰岛素抵抗加剧。当β细胞分泌能力达极限后，机体最终发展成糖尿病。实验中对小鼠行慢性束缚应激，可见肾上腺皮质增生和胰岛增大，并有1/3的个体呈胰岛素抵抗[31]，说明这个致病途径的存在。另一方面，交感活化引起心输出量增大，外周微循环阻力增加，致使血压居高不下。但NTS损伤并不一定同时导致糖尿病和高血压，这可能是血压或血糖调节潜力存在个体差异，还可能是糖代谢和血压调节的神经元在NTS的分布不同，而损伤只波及部分神经元。

5 NTS对应激损伤的易感性

为什么NTS易受应激损伤呢？机械性损伤、兴奋性毒性、废用性凋亡、药物和病原生物等都可导致神经元损伤[32]。其中，兴奋性毒性引起的凋亡是最常见的形式。NTS位于低级自主神经系统和高级认知行为系统的十字路口，其大多数神经元有谷氨酸受体，能接受兴奋性递质的传入，因而兴奋性钙超载的压力较大[33]。而NTS的抑制性传入纤维主要来自杏仁核的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能纤维，同时杏仁核与情绪调节又有密切关系，急性应激时，杏仁核—NTS的神经元c-Fos增强[29]，说明应激可引起该通路的快速响应。

精神应激首先作用于大脑新皮质，后经边缘系统杏仁核整合，再通过GABA能纤维投向NTS来调节自主神经系统的功能。人脑的新皮层高度发达，活动频繁，杏仁核—NTS通路可减轻精神活动对NTS神经元的兴奋压力。新皮层的进化扩展和功能提升可能给低位脑结构带来额外的兴奋压力，而杏仁核—NTS通路在应激条件下对进化较“低级”的脑有保护作用。

慢性精神应激可能会损伤杏仁核—NTS通路：首先应激损伤大脑皮质和杏仁核，使杏仁核向NTS的投射减弱，导致NTS缺少强大而有效的抑制性传入而产生兴奋性损伤；NTS除了兴奋性损伤外，尚有可能发生废用性凋亡，慢性应激可使杏仁核神经元树突野扩大[34]导致NTS可能被抑制，如果NTS长期达不到必要的兴奋，有可能出现凋亡。

总之，杏仁核—NTS通路是人脑重要的调节通路。慢性应激可能通过此通路引起NTS神经元丢失，从而导致血糖、血压调节障碍。

6 危险因素与NTS损伤

如果NTS损伤可能成为两种疾病的原始环节，那么危险因素怎样损伤NTS？下面解释危险因素的致病过程。

6.1 慢性精神应激

工作压力、人际冲突、睡眠缺乏等慢性应激可使皮质激素分泌增加，能直接损伤神经元。长期给予糖皮质激素对海马神经元有明确的损伤[35]，这种损伤在大脑皮质和下丘脑也可观察到[36]。慢性应激还能改变神经回路和功能[37]，从而影响糖代谢和血压调节。慢性应激时，杏仁核向大脑皮质和海马发放的信号增强，该变化在应激结束后持续存在[38]，从而给杏仁核造成兴奋压力，可能导致其疲劳。杏仁核损伤或功能减退将通过杏仁核—NTS通路影响NTS。

6.2 肥胖和高脂饮食

肥胖者多伴有睡眠呼吸障碍，容易引起交感活化，导致机体出现胰岛素抵抗几率增加[16]。此外，肥胖者多喜高脂饮食，脂类在肝脏产生酮体入血，可被神经元作为能量物质摄取。酮体较葡萄糖更易集聚活性氧，继而给神经元带来更多的细胞应激。

6.3 吸烟

尼古丁可通过血脑屏障作用于NTS神经元受体，阻断主动脉弓压力感受器的信号[39]。NTS神经元也可直接被尼古丁损伤导致不能有效感知血压。此外，尼古丁可激活交感神经系统[40]：烟草燃烧物含单胺氧化酶抑制剂[41]，能减缓肾上腺素的降解速度，使交感活化更持久。因此，吸烟既能通过直接损伤NTS神经元来影响血压和代谢，又能加重交感的活化。

6.4 增龄

T2DM和高血压的发病率与年龄正相关，大部分患者在50岁左右被确诊。但在危险因素作用下，杏仁核—NTS通路神经元可能很早就有损伤或丢失的现象，如损伤持续将会导致调节失代偿，最终循图2的过程失控。所以年轻时CNS的应激损伤可能到中年后才发病。因此，T2DM和原发高血压都可归入神经退行性疾病，只是与其他疾病相比，损伤的是不同脑区的神经元。

6.5 缺乏运动

运动能促进学习和记忆，并减缓增龄中认知能力的下降[42]。运动还能改善夜间睡眠呼吸障碍[16]。久坐不动可使脑营养因子分泌失调，不能发挥正常的保护作用[43]，杏仁核—NTS通路神经元更易损伤。

7 代谢和心血管调节障碍与自主神经系统的关系

治疗肥胖可用局部胃切除或改道的方法，术后患者体重下降，胰岛素抵抗减轻，效果优于药物治疗[44]，同时也降低了心血管疾病的风险[45]。根据本文观点，通过手术切除了部分支配胃的自主神经，使NTS接收的传入信号减少，这一操作能缓解NTS的压力，并使NTS能重新调节代谢和血压。所以，减肥的胃手术有可能对NTS有“减压”作用。

8 应激性脑损伤作为发病起始环节的意义与展望

应激致NTS神经元损伤的假说可为两种疾病的预防和治疗提供新思路。病因不明、症状控制不佳的患者，可能会从新的防治手段中受益。对这部分患者，针对外周的降糖和降压不再是主要的干预方式，更好的方法是转到神经的保护。其中，预防是最好的方法，包括：适当减肥、减少应激和脂肪摄入、戒烟、保证睡眠和运动等。在这些方法中，最困难的可能是减少应激：应激广泛存在于现代社会，多与人们的工作性质、人际冲突、期望和现实的差距等多种因素有关。而这些因素往往是无法预见和控制的，尚需要一整套系统和改革或优化的措施。如今，应激相关的研究已成为热点，应激与疾病正成为未来的前沿课题。

对于已有神经损伤甚至出现临床症状的患者，除了除去危险因素外，神经保护与传统对症治疗相结合可能会更有效地延缓疾病的发展。目前可能有效的神经保护措施有：营养因子的给与和干细胞的移植[46]，但研究仅仅处于实验阶段，距离临床应用还为时尚早。