椎间盘退行性病变的始动因素、中间环节与结局

赖福崇，廖建青，李鹏飞，贾涛，张锡华，李具宝

（1） 南昌大学第一附属医院骨科医院，江西南昌 330006；2） 云南中医药大学骨伤教研室，云南昆明 650500；3） 云南中医药大学第一附属医院骨伤科，云南昆明 650021）

椎间盘退行性病变是颈椎病和腰椎间盘突出症等脊柱退变性疾病发病的最基本病理基础。椎间盘位于两个椎体之间，主要由相互作用且结构不同的软骨终板、纤维环、髓核三部分所构成[1]。椎间盘中央部位为髓核，髓核构成结构以蛋白多糖、II 型胶原为主，由类软骨细胞和蛋白聚糖黏液样基质相互作用下所形成粘弹性胶冻样物质。髓核与其周围纤维环以及包裹上下面的软骨终板共同构成对抗重力和张力的闭合缓冲系统[2]。纤维环可分为外、中、内三层，组成相互交织且致密的结构。正是由于上述结构的特殊性能有效地保持脊柱灵活性和机械稳定性，但同时也因此结构特殊性易引起椎间盘的疲劳和退变[3]。相关研究表明约有84%的人一生中存在脊柱退变性疾病，但目前对该类疾病整体和动态的发病机制认识尚不清晰[4]。现阶段对椎间盘退行性疾病治疗以保守措施和手术干预，仅能起到缓解症状，仍然影响患者后期生活和工作质量。若早期能对椎间盘退行性病变进行诊治，主动做好相关预防和干预措施，期望能尽可能避免和延缓病程的进展[5]。

1 椎间盘退变的始动因素

椎间盘作为人体最大的无血管组织，获取营养物质的重要途径为软骨终板的弥散作用，以新陈代谢作为表现形式[6]。当椎间盘组织中乳酸含量偏高时，会促使局部组织出现低血供、低营养、低应力刺激特点[7]。椎间盘退变的始动因素可能与营养和遗传机制等因素相关。

1.1 营养机制

机体运转作用因素之一为营养，营养物质供给与器官正常运转之间联系紧密，并且作为维持椎间盘正常发展的重要因素，而椎间盘摄取营养主要是依靠渗透作用，摄取营养重要部位为纤维环和软骨终板[8]。营养供给过程中纤维环为次要途径，由于营养物质分布以纤维环表面血管，并且通过扩散方式将营养物质渗透至椎间盘内，并集中于纤维环外层，浓度物质摄取由外及内逐渐下降，结果证实纤维环作为营养物质供给重要途径之一，但作用效果对内层纤维环、髓核营养小。软骨终板则为营养供给重要途径，当椎体内部营养物质通过软骨终板进入椎间盘内，能营养髓核和内层纤维环[9]。髓核营养主要是依靠终板区域血管弥散作用，并且与软骨终板血管相接处产生营养供给。Vergroesen 等[10]研究临床各个不同年龄段软骨终板血管分布结构进行分析，结果证实终板中央位置血管分布粗而紧密，数目较多，周边部位呈现细而稀疏，分布较少。造成营养成分吸收重要因素与终板渗透性、椎体骨髓腔隙、软骨终板透明软骨间、营养血管接触面积相关。

1.2 遗传机制

退行性病变发生与家族遗传性疾病发生联系紧密，遗传因素对椎间盘退行性病变发生和发展具有重要的临床意义[11]。Ma[12]临床研究720 名同卵双生和640 名异卵双生双胞胎进行颈椎和腰椎磁共振检查及其椎间盘膨出评估，结果显示其中约有75%的人群颈椎病变与遗传基础相关，且椎间盘退变严重程度、退变涉及节段均呈现出相应遗传基础。同时，上述研究对纳入对象一般资料进行研究，包括年龄、体重指数和职业等混合因素与颈椎间盘退变相关发病情况进行研究，结果提示引起该病重要因素与遗传基础联系密切，而且遗传因素促进椎间盘退行性病变早期发生。

2 椎间盘退变的中间环节

当椎间盘退变发展至中期阶段时，会造成椎间盘内水含量明显降低[13]。现阶段认为椎间盘退变发展至中期阶段，与细胞衰老、细胞凋亡作为椎间盘细胞数量减少、力学结构改变的重要因素之一[14]。基质合成不平衡均提示椎间盘病变发生与椎间盘细胞外基质联系密切，并且作为一个调控机制代谢酶系统存在[15]。由于椎间盘髓核中存在大量脊索细胞，当达到一定数量时，会促进结缔组织生长因子合成，并且髓核内聚集蛋白多糖、透明质酸酶基因表达作用，在椎间盘髓核调节、新陈代谢中发挥着重要作用[16]。因此，当椎间盘髓核内脊索细胞数量多少与椎间盘髓核病变联系紧密。同时，椎间盘细胞外基质合成、分解代谢之间趋于动态平衡状态时，能维持脊柱正常生物学行为，并且与细胞因子、生长因子、自分泌和旁分泌酶等联系紧密[17]。

2.1 代谢机制

蛋白多糖合成是由多种长链氨基多糖相连接所构成蛋白核心糖蛋白。并且在患者体内由多种形式存在，同样作为椎间盘机制形成重要因素。椎间盘蛋白多糖与关节软骨蛋白多糖之间具有同质性。当含有核心蛋白和附着于其上硫酸软骨素、硫酸角质素、糖胺多糖能通过透明质素聚合，并与蛋白相连接使其稳定，起到抗压功能，从而机体内退变椎间盘蛋白多糖含量得到明显下降[18]。吴成爱等[19]研究对蛋白多糖缺乏嵌合体小鼠椎间盘组织进行光镜、电镜检查，结果提示上述小鼠腰椎间盘中MMP-3 及明胶酶活性明显上升，并且椎间盘组织存在一定病变，说明上述酶存在改变会引起椎间盘病变。O’Connell G D[20]研究中对临床30例蛋白多糖缺乏的女性予以核磁共振检查，结果提示患者椎间盘病变发生与MMP-3 细胞含量呈正比关系。

细胞外基质降解与椎间盘退变联系密切[21]。组织完整性破坏发生与椎间盘中金属蛋白酶含量增加呈正相关。金属蛋白酶能被多数椎间盘细胞表达，其能够降解纤维胶原、明胶、蛋白聚糖及其纤连蛋白等多种细胞外基质成分，并且起到决定性作用[22]。年长者中金属免疫细胞表达同样强烈，对临床年龄超过60 岁以上阳性细胞表达减少，在退变或突出椎间盘组织表达会相应增加，特别为成簇细胞[23]。其他研究同样报道金属蛋白酶在退行性椎间盘中过度表达，在退变椎间盘中积累胶原碎片会相应增加金属蛋白酶含量[24]。

2.2 凋亡机制

椎间盘退变是因椎间盘细胞外基质降解引起细胞黏附功能减退，后续逐渐出现细胞凋亡[25]。细胞信号传导在细胞凋亡中发挥着重要作用，细胞凋亡又对细胞外基质功能产生改变，同时能储存碱性成纤维细胞生长因子，约束细胞外基质蛋白，证实椎间盘代谢变化对椎间盘形态结构改变起着一定影响作用，对局部细胞功能调节、介导其他细胞因子具有重要作用[26]。有效改善椎间盘营养状况、基质降解，降低细胞凋亡速度，能维持椎间盘基本功能和细胞外基质稳定性，并延缓椎间盘退行性病变进展起着重要作用[27]。

2.3 免疫机制

引起椎间盘突出主要因素为椎间盘退行性病变，一旦椎间盘应力改变，纤维环破裂，髓核突出或脱出，会造成脊髓、神经根的压迫，出现四肢疼痛、麻木和活动受限[28]。单纯机械压迫并不能完全解释上述作用机制，部分研究认为自身免疫在其中发挥着重要作用[29]。髓核作为一个最大无血管的封闭结构，组织被纤维环包绕，出生以来与自体血循环隔绝，具备自身抗原性[30]。组织中II 型胶原、糖蛋白等封闭抗原一旦与血循环接触，逐渐形成抗原抗体免疫复合物，激活补体，吸引炎性细胞聚集，导致局部炎性反应[31]。正常椎间盘终板中弹性蛋白酶仅存在轻度活动，但椎间盘一旦出现病变时，退变椎间盘终板及髓核活性增加。Hou[32]研究认为上述酶主要来自邻近椎体的骨髓细胞，一旦退变终板、椎体分离或断裂过后，会导致骨髓组织随着血管从椎体侵入至髓核，造成骨髓与髓核之间亲密接触，当骨髓细胞分泌出IL-1时，会相应激活丝氨酸蛋白酶和金属蛋白酶，进一步加速髓核细胞的功能衰退。

2.4 炎症机制

炎症递质发生的重要细胞之一为肥大细胞，主要是通过将细胞颗粒中所含有组胺、5-羟色胺、嗜酸性粒细胞及其慢反应物质，相应增强急性、慢性炎症反应。Zhu Qiaoqia 等[33]对临床椎间盘慢性病变观察中发现突出椎间盘组织仅含有少量肥大细胞浸润，并且其浸润局部位置与炎症发展、感觉神经及其退变性无明显关联，结果显示肥大细胞与椎间盘退变无明显关系。组胺、5-羟色胺作为临床常见炎症递质，作为局部组织炎性浸润反应的重要标志物。早期炎症发生阶段是依靠微血管局部扩张、细静脉通透性增加作为重要递质，同时两者之间均为致痛物质。Gullbrand，S.E.等[34]研究表明相比较正常椎间盘细胞，退变椎间盘细胞进行体外培养会产生更多化学因子，上述研究证实椎间盘退行性病变本身具有启动、促进炎症反应的作用。一氧化氮在致炎中起着重要作用，一氧化氮自身与病理过程、生理、免疫调节、炎症反应等一系列有联系，并且作为一种炎性递质其作用效果为双重的，一方面能促进炎症反应，引起血管舒张，造成后期出现水肿、局部红斑等症状，相应增加炎性物质渗出，起到激活前列腺素合成酶作用[35]。同时，一氧化氮能抑制血栓素、白细胞介素作用，从而起到抗炎作用[36]。相关研究表明高浓度一氧化氮会抑制多种线粒体电荷传导系统及柠檬酸循环有关的酶，通过酶与硫铁中心结合，能导致细胞铁下降从而抑制线粒体呼吸，造成细胞损伤[37]。颈椎间盘退化发生与酸性环境有关，酸性环境会使一氧化氮细胞毒性发挥作用，加速椎间盘退化进程[38]。

3 椎间盘退变的结局

当椎间盘退变逐渐发展至后期阶段时，软骨终板出现硬化，即出现终板炎表现[39]；髓核由整体结构逐渐变为碎裂，由应力分散均匀到逐渐出现应力分散不均匀，由传递和吸收能量较强到逐渐减弱，髓核由膨出到突出，甚至脱出；纤维环由整体逐渐分层、松弛，弹性下降，部分断裂，直至破裂；最后出现继发性椎间孔狭窄、黄韧带肥厚和皱褶、小关节退变、肥大和内聚，以及椎间隙不稳、椎管狭窄、神经根受压等一系列临床症状和体征[40]。

随着我国社会老龄化进程的不断加剧，椎间盘退变性疾病患病人数逐年攀升，对该类疾病目前仍处于临床被动的治疗现状，仅能起到缓解症状，无法有效的预防和延缓病变进程。对椎间盘退变性疾病的整体机制认识尚不明晰，仅仅了解该类疾病与多种因素相互综合引起，临床研究多偏重于椎间盘退变性疾病发生后期的治疗和康复，对该类疾病始动因素、中间环节及其结局的动态性认识缺乏系统。本文侧重对椎间盘退变整体发病机制进行探讨，将来可早期主动对该类疾病预防和治疗角度进行深入探索研究入手，期望起到降低发病率和延缓病程进展的最终理想防治目的。