丁苯酞软胶囊对脑梗死血流灌注情况及记忆运动的改善作用

朱 健，杨 谨，朱德生， 蔡 坚*

0 引言

脑梗死又称缺血性脑卒中，是临床上常见的脑血管疾病之一，其临床发病率呈逐年上升趋势。脑梗死患者一旦发病，疾病进展迅速，预后较差，严重威胁患者的生命安全。临床上,脑梗死患者经急救治疗后，常出现偏瘫、肢体功能障碍及认知障碍等[1]，危急时甚至会导致患者死亡，这主要是因脑部供血不足引起神经细胞变性和坏死，最终造成神经细胞出现不可逆性损伤。针对脑梗死患者的治疗，临床上采取恢复脑部血流，挽救缺血脑组织等措施，一定程度上可改善缺血组织的血流灌注情况，进而缩小梗死面积，有效促进患者记忆运动功能。临床实践表明,丁苯酞可显著改善脑梗死患者的临床症状[2]，药物作用后能显著改善局部脑缺血情况，缩小脑梗死范围，从而改善神经细胞的损伤及能量代谢水平。丁苯酞是一种人工合成的消旋体，目前广泛应用于脑梗死患者治疗中，且丁苯酞现已被中华医学会神经病学分会[3]归列入《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》指导用药。本研究对187例脑梗死患者进行相关研究，探析丁苯酞软胶囊对脑梗死血流灌注情况及记忆运动的改善作用，现将相关结果报道如下。

1 资料及方法

1.1 一般资料 随机选取2017年9月至2018年10月在交通大学附属仁济医院宝山分院住院的187例轻度认知功能障碍的脑梗死患者，平均年龄为(65.74±8.76)岁，男女比例95∶92，平均病程为(12.43±4.11)d。经医学伦理会同意，患者或家属知情了解，并签署同意书，按随机数字化法分为2组。对照组93例，男46例，女47例，平均年龄为(64.26±7.49)岁，发病时间3～16年，平均病程为(11.63±4.02)d，NIHSS评分(19.10±7.09)分，MoCA评分(16.79±4.33)分；观察组94例，男46例，平均年龄为(66.92±8.91)岁，男46例，女48例，发病时间3～16年，平均病程为(13.57±4.83)d，NIHSS评分(19.25±6.14)分，MoCA评分(16.22±4.09)分。两组患者年龄、性别、病程、NIHSS评分、MoCA评分等一般资料组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

研究纳入标准：根据2010年中华医学会神经病学分会全国脑血管病学术会议[4]中的诊断标准，可确诊为脑梗死的患者；经头颅CT或MRI检查可证实为脑梗死的患者；所有患者符合《中国卒中后认知障碍管理专家共识》[5]中脑梗死患者出现轻度认知功能障碍的诊断标准。

排除标准：合并其他严重脑卒中并发症的患者；合并其他精神疾病的患者；严重肝肾功能衰竭的患者；病程≥30 d的患者；对本次研究药物过敏的患者。

1.2 研究方法 对照组给予常规西药治疗、康复锻炼和认知改善干预措施，观察组在对照组的基础上联合丁苯酞软胶囊治疗。

1.2.1 对照组给予常规治疗：①采取营养神经、抗血栓形成、降脂稳定斑块、改善脑血液循环等治疗措施，如给予拜阿司匹林、阿托伐他汀、依达拉奉等常规治疗。②指导患者进行运动功能康复训练，协助患者做肢体被动运动，循序渐进增强患者肌肉活动，保持肢体功能位，帮助患者偏瘫患侧肩关节、肘关节、髋关节及膝关节等进行伸展、旋转等被动运动，每个关节运动5 min，每日3次。同时指导患者独立完成训练，如健侧辅助偏瘫侧简单活动上下肢，转动肘关节，膝关节，30 min/次，每日1次。指导患者适当参加日常生活活动，在患者可行走后，鼓励患者利用楼梯进行上下楼活动，以锻炼膝关节灵活度，指导其进行手指关节活动，类似开关门、握筷、自行梳洗等精细活动，并针对个体病情，给予针灸等康复治疗。③给予有关记忆力、定向力、执行力及空间知觉等常规认知功能训练，每次训练时间为30 min，1次/d，所有治疗措施均持续治疗1个疗程，14 d为1个疗程，共14 d。

1.2.2 观察组在对照组的基础上，予以丁苯酞软胶囊0.2 g口服，3次/d，连续治疗14 d。

1.3 观察方法

1.3.1 实验室检查 所有患者均于治疗前、后采集晨空腹血糖5 ml，以3 000 r/min离心并分离血清后，置于-20 ℃冰箱中保存备用，再以ELISA法(酶联免疫吸附试剂盒，上海江莱生物有限公司生产)检测血清肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素18(Interleukin-18，IL-18)、神经元特异性烯醇化酶(Neuron-specific enolase，NSE)水平(使用7600型号日立全自动生化仪，日本日立公司)。

1.3.2 头颅CT辅助检查 采用西门子64层CT机(西门子公司)，所有患者分别于治疗前及治疗后进行CT灌注成像检查，并将检查结果数据传输到工作站，经软件处理可得脑灌注参数图，包括脑血流量(CBF)、脑血容量 (CBV)。同时由多名经验丰富的神经影像学专业医师分析脑灌注参数图，以CBF参数图上的血流下降区作为缺血低灌注区，观察治疗前、后缺血低灌注区的面积变化情况。

1.3.3 临床记忆量表评定 从指向记忆、联想学习、图像自由回忆、无规律图形再认、人像特点回忆方面进行评分，分为记忆力与回忆力，总分为6分，分数越高提示记忆功能越好。

1.4 疗效判断 根据美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)[6]进行评分,从患者意识水平、上下肢运动、面瘫、失语、感觉等方面进行评分。治愈：患者神经功能缺损评分减少超过90%，临床症状全部消失；好转：患者神经功能缺损评分减少40%～90%，临床症状改善较为明显；显效：患者神经功能缺损评分减少18%～45%，临床症状有所改善；无效：患者神经功能缺损评分减少低于17%，临床症状未见变化。总有效率=(治愈例数+好转例数+显效例数)/总例数×100%。

采用蒙特利尔认知评估量表评分(MoCA[7])对患者的认知进行观察。MoCA的分值变化中，增加4分以上则为显效，增加分值在1～3分范围内判定为有效，增加分值小于1分、无变化或减少，判定为无效。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组临床疗效总有效率(93.61%)显著高于对照组(81.72%)(P<0.05)；观察组治愈13例(13.82%)、好转57例(61.70%)，均多于对照组(P<0.05)；观察组无效6例(6.38%)、显效18例(19.14%),均少于对照组(P<0.05)。观察组认知功能MoCA变化：治疗后MoCA评分观察组(27.09±2.49)分、对照组(24.11±3.08)分，均较本组治疗前显著升高，进一步组间比较，观察组治疗后MoCA评分显著高于对照组。观察组MoCA评分疗效显效率、有效率均显著高于对照组(P<0.05),见表1、表2。

表1 两组临床疗效比较[例(%)]

表2 两组认知功能MoCA疗效比较[例(%)]

2.2 治疗前、后两组血清中细胞因子及NSE水平比较 治疗后，两组患者TNF-α、IL-18、NSE水平均显著优于本组治疗前水平(P<0.01)，且观察组上述指标水平低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 治疗前、后两组血清中细胞因子及神经元特异性烯醇化酶水平比较

2.3 治疗前、后两组缺血低灌注区面积及脑灌注状态指标比较 治疗后，两组患者缺血低灌注面积、CBF、CBV水平较治疗前显著改善(P<0.01)；治疗后，观察组缺血低灌注区面积小于对照组(P<0.05)，CBF、CBV水平显著高于对照组(P<0.05)。见表4。

注：与对照组比较，*P<0.05

表4 治疗前、后两组缺血低灌注区面积及脑灌注状态指标比较

注：与对照组比较，*P<0.05

3 讨论

脑梗死是指因脑血管急性闭塞而导致供血脑区的血流量大幅降低，进而脑组织因缺血缺氧出现坏死、软化，并出现相应临床症状。脑缺血是由中央的梗死区和周围经侧支循环供血的半暗带区构成，Moretti等[7]的研究发现,梗死周围缺血半暗带区随血流量下降程度小，脑组织损伤程度轻，具有恢复的可能。同时，病灶周围缺血半暗带区的转归可直接影响患者的预后，因此，尽早恢复缺血半暗带区的血流灌注是治疗脑梗死的关键步骤之一。临床研究表明静脉溶栓治疗是恢复脑梗死患者脑血流灌注的主要策略，但流行病学调查发现，仅5%患者接受静脉溶栓治疗[8]，这是因溶栓治疗受时间窗等各方面严格限制，无法及时推广应用。

丁苯酞软胶囊是一种具有保护缺血半暗带、改善缺血区脑灌注、延长半暗带脑组织存活时间等作用的新型药物。本研究发现，观察组临床疗效总有效率显著高于对照组，表明在常规治疗的基础上联用丁苯酞软胶囊能显著缓解患者神经功能的损伤程度，有效改善脑缺血区域血流灌注情况，进而提高患者生活质量。常规治疗中应用拜阿司匹林、阿托伐他汀、依达拉奉等药物，一定程度上能起到抗栓、降脂稳定斑块，营养神经及改善脑血液循环的作用[9-13]。同时，指导并协助患者进行运动功能康复训练，适当参加日常生活活动，如鼓励患者利用楼梯进行上下楼活动、手指关节活动等。针对脑梗死认知障碍的患者给予有关记忆力、定向力、执行力等常规认知功能训练，以上常规治疗措施均能控制脑梗死病情，但在改善患者神经功能等方面效果较差。本研究提出联合丁苯酞软胶囊治疗脑梗死患者，通过改善局部脑缺血区域的侧支循环，缩小脑缺血区域的梗死面积，进而缓解脑水肿等并发症情况，最终改善神经细胞的能量代谢，促进神经功能和预后情况的改善。

脑梗死区域供血的中断会造成脑部局部区域神经细胞出现不可逆性损伤、变性及坏死，病变进展过程中伴有许多细胞因子的改变。可直接影响脑缺血后TNF-α的水平，导致免疫细胞大量生成TNF-α。TNF-α可调节机体免疫功能、介导炎症反应，并通过免疫性作用致使神经胶质细胞处于活化阶段，进而改善神经胶质细胞生成更多的细胞因子，形成环式循环[14-15]。IL-18是一种由多肽链组成的血清内免疫因子，可通过刺激T细胞、NK细胞分泌，致使T细胞不断增殖，进而导致TNF-α表达水平迅速升高，并刺激神经胶质细胞出现活化，加速生成大量细胞因子。本研究结果表明，治疗后，观察组TNF-α、IL-18水平均显著低于对照组，说明在常规治疗基础上应用丁苯酞软胶囊治疗能提高超氧化物歧化酶的活性[16]，提高清除氧自由基的水平，进而改善脑缺血的灌注情况，保护缺血灌注损伤的脑组织。同时，有效抑制炎性介质的释放，减轻神经细胞的过氧化作用，进而改善脑血管内皮细胞的损伤，有效调控机体免疫反应，降低TNF-α及IL-18等细胞因子水平。此外，有关研究认为，NSE是神经细胞损伤的特异性标志，其浓度水平可间接反映神经损伤的程度及范围大小[17]。本研究结果表明，观察组NSE显著低于对照组，提示丁苯酞软胶囊通过抑制线粒体细胞色素的释放、降低花生四烯酸水平[18]及抑制谷氨酸的释放等，有效抑制脑缺血后的神经细胞凋亡，最终改善脑缺血后神经细胞的损伤情况。

本研究结果表明，治疗后，观察组缺血低灌注区面积显著小于对照组，这是因为常规治疗的基础上，应用丁苯酞软胶囊治疗能促进开放侧支循环，有效解除脑微小血管的痉挛问题，同时，可抑制血小板的聚集，抗血栓形成，进而有效改善脑缺血区的血液供应情况。本研究结果表明，观察组CBF、CBV显著高于对照组，这是因为丁苯酞软胶囊中的活性成分为dl-3-正丁基苯酞[19]，药物作用后可显著增加脑缺血区脑血流量，改善脑缺血后患者的能量代谢，有助于重构脑缺血区的血液微循环。丁苯酞在抑制血小板聚集和抗血栓形成的同时，稳定斑块，并通过提高脑梗死患者外周血管内皮细胞水平，最大程度地促脑缺血区血管新生，修复血管内皮，进而改善脑缺血区微循环，提高缺血区局部血流量。研究表明，CBF在判断脑缺血情况方面敏感性和特异性较高，而CBV的敏感性较低，特异性较高[20]。Bohner等[21]研究表明，CBV值下降与脑梗死面积存在一定相关性，本次研究结果中，丁苯酞软胶囊治疗后CBF、CBV值显著上升，提示丁苯酞软胶囊治疗可显著缩小患者脑梗死面积。

临床上绝大多数脑梗死患者因治疗不及时导致多种后遗症出现，其中认知障碍是常见后遗症之一，可表现为记忆缺损、记忆力下降、思维逻辑障碍及回忆障碍等症状。同时，脑梗死患者的运动功能受到严重影响，无法独立完成日常活动。本研究显示，治疗后两组MoCA评分均较治疗前显著升高，且观察组显著高于对照组。观察组MoCA评分疗效显效率、有效率均显著高于对照组。脑梗死患者出现认知障碍是多种机制共同作用的结果，包括神经功能障碍、侧支循环障碍、反复栓塞及脑缺血区低灌注等因素。本研究表明，在常规治疗的基础上，应用丁苯酞软胶囊治疗，可恢复缺血区血流灌注，改善缺血脑区的微循环，避免脑缺血缺氧所导致的神经细胞凋亡，促进损伤后神经功能的恢复[22]。本研究提示，在常规治疗基础上应用丁苯酞软胶囊治疗，可显著改善脑梗死患者认知功能，这与靳玫等[23]的研究结论相符。

综上所述，丁苯酞软胶囊用于脑梗死患者治疗中，能显著改善梗死部位侧支循环，改善血流灌注情况，恢复患者记忆运动功能。