诺如病毒GⅡ型流行病学研究进展

于晓楠，王 斌

诺如病毒（NoV），又称诺瓦克病毒，属杯状病毒科诺如病毒属，是非细菌性急性胃肠炎的主要病原之一，被WHO定为B类病原，主要导致食源或水源性急性腹泻[1-2]。在全球范围内，约73%~95%的急性胃肠炎疫情暴发与诺如病毒有关[3]。该病毒可以通过人-人密切传播、经水传播、食源性传播、还可以通过气溶胶传播[3-4]。感染人类的诺如病毒最常见有两个基因组：GⅠ、GⅡ，包括多种基因型[5]。监测数据显示，全球75%~100%的诺如病毒病例都是有GⅡ型（主要是GⅡ.4型）引起[6]，诺如病毒GⅡ型感染聚集性暴发事件已成为公共卫生领域的热点问题。本文对诺如病毒GⅡ型病原学、流行概况及流行病学特征等方面研究进行综述。

1 病原学

Nov是一种单正链RNA病毒，基因组全长7.7kb，包含3个开放阅读框（ORFs）[7]。ORF1编码6种非结构蛋白，ORF2和ORF3分别编码主要（VP1）和次要（VP2）衣壳蛋白[8]。NoV具有丰富的遗传多样性，根据主要衣壳蛋白VP1序列的同源性，可分为7个基因群（GⅠ、GⅡ、GⅢ、GⅣ、GⅤ、GⅥ以及GⅦ），其中GⅠ、GⅡ和GⅣ是目前已知可以感染人的基因群[9-10]。不同基因群病毒再根据聚合酶和衣壳蛋白的序列再分为基因型，如GⅠ基因组包括9种基因亚型，GⅡ基因组包括22种基因亚型[9]。全球调查发现，诺如病毒最常见的基因型为GⅡ型，占90%以上，在GⅡ基因型中，GⅡ.4基因型为优势流行株[11]。在世界范围内诺如病毒感染暴发事件中GⅡ.4基因型一直占主导地位。诺如病毒变异较快，每2~3天就会出现新的变异株并大规模取代之前的毒株开始流行。1990—2013年，共有7个不同的GⅡ.4型变异株与全球范围内的急性胃肠炎暴发相关[12]。诺如病毒对外界环境的抵抗能力强，可以在0~60℃的环境中存活，该病毒的耐酸能力也较强，通过粪-口途径进入人体，不会被胃酸所杀灭。人群对诺如病毒普遍易感，感染剂量低，人体实验中50%志愿者感染的剂量为18个病毒颗粒[13]。人感染诺如病毒后产生的免疫时间有限，且不同基因型病毒无交叉免疫。

2 流行病学特征

2.1 诺如病毒GⅡ型流行和分布特征

诺如病毒因其具有感染剂量低、高异质性和变种频繁等特征而使得感染传播速度之快，对于外界环境的耐受性较强，感染多发生于全年中较冷的月份[14-15]。研究表明，我国北方的高发期为每年的10月—次年1月，南方为8-11月[16]。在自然状态下，诺如病毒在人群间存在循环现象。有文献报道，喀麦隆南部的一个社区的感染病例中，鉴定出了GⅡ.1、GⅡ.4和GⅡ.17型，每种基因型在2~3个月内循环，并在2~3个月的复发期后再次出现[17]。大龄儿童和成年人是诺如病毒GⅡ.17变异株的高感染人群[18]，其中5岁以下、5~65岁，>65岁这三个年龄组的GⅡ.17型诺如病毒株感染病例占所有诺如病毒感染病例的比例分别为15.6%、47.7%和36.7%。有研究报道，GⅡ.17型比GⅡ.4型更容易感染老年人[19]，这可能与老年人群中缺乏特异的抗体免疫力有关。

2.2 诺如病毒GⅡ型传播特点

不同基因的诺如病毒的传播途径存在一定差异，其中通过人与人之间传播导致GⅡ.4型诺如病毒的暴发显著高于食源性途径，GⅡ.3、GⅡ.6和GⅡ.12型诺如病毒暴发则主要由食源性传播引起[20]。通过对广东省诺如病毒感染暴发疫情基因型进行分析显示：GⅡ.2型主要涉及小学、幼托机构和中学，以接触传播为主；GⅡ.17型主要涉及中学和其它社会单位，以食源性传播为主；GⅡ.4型主要涉及大学，食源性传播和接触传播比例比较高[21]。国外文献报道，GⅡ.4型更多的与人与人之间的传播密切相关[22]。在封闭环境中GⅡ.4型较其它性别病毒存活时间更长，且呕吐频率更高，排毒时间更长。有研究显示GⅡ.4型感染所致的胃肠炎疾病更严重，更容易当值较重和死亡病例[23]。GⅡ.4型病毒每2~4年变异重组，因此人群没有持续的免疫力。

2.3 诺如病毒GⅡ暴发流行概况

自1995—1996年诺如病毒首次出现世界性大流行以来，GⅡ群中的第4基因型GⅡ.4一直在世界范围流行中占据主导地位，而且每隔两、三年就会产生新变异株[24]，至今已经至少造成四次全球大流行。1995—1996年，US95/96株出现导致世界范围内的NoV暴发，美国55%的腹泻疫情和荷兰85%以上的腹泻均由其引起[25]。2000—2004年，US95/96株被2株新的GⅡ.4变异株代替，在美国Farmington Hills株制造了82%的NoV病例[26-27]，同时在欧洲GⅡ.b导致了NoV胃肠炎在冬天、春天和夏季的暴发[28]，并且2002—2003年冬天的NoV暴发是美国和欧洲有史以来最高的感染记录。2004年，Hunter变异株在澳大利亚、欧洲和亚洲出现并例行[29]，其中Sakai株是东南亚地区的主要流行基因型，在美国和荷兰也有发现。近年来发现GⅡ.4-2006b正在被新的突变株GⅡ.4-2009与GⅡ.4-2012所代替[30]。意大利有研究报道在博尔扎诺自治区开展为期2年的腹泻病原学检测，结果为诺如病毒阳性702例，感染暴发9例，导致暴发的主要病原为GⅡ.4型[31]。2012—2014年泰国急性胃肠炎患者诺如病毒感染率从0.09%上升到44.7%，病原主要以GⅡ基因型为主，其中GⅡ.4为最主要的基因亚型，占63.4%[32]。

近年来，国内许多地区发生诺如病毒GⅡ感染引起的胃肠炎暴发疫情。我国广东省2012年8月首次检出诺如病毒GⅡ/ Sydney 变异株，随后检出率逐年升高，11月带到顶峰，病呈现出社区流行，1年后流行强度降低[33]。广东省2008—2015年共报告96起诺如病毒感染暴发疫情，病原学显示，GⅡ基因型阳性73起，分别为GⅡ.4/Sydney2012、GⅡ.17与GⅡ.3等基因型[34]。上海市徐汇区2013—2015年共发生疑似或确诊诺如病毒感染聚集性疫情33起，其中GⅡ型引起20起[35]。河北省2015-2016年间共发生8起诺如病毒暴发疫情，病原分型包括GⅡ.3型、GⅡ.2型、GⅡ.4型、GⅡ.13型和GⅡ.17型[36]。

有研究报道，GⅡ.3型是儿童病毒性腹泻散发病例的常见病原，主要引起婴幼儿病毒性腹泻[37]。根据中国诺如病毒暴发数据显示，2015年7月至2016年3月，GⅡ.3型诺如病毒的暴发数量呈现上升的趋势，其占比达到46%。而在其他地区，GⅡ.3型诺如病毒暴发数量可能更高。有研究报道[38]，俄罗斯西伯利亚地区2003—2012年期间10198份急性胃肠炎住院的幼儿粪便样本病原学监测发现，GⅡ.3型（51%）和GⅡ.4型（44%）占比最多，GⅡ.3型感染儿童中位年龄（6.2月）比GⅡ.4型小（9.1个月）。

2014—2015年之交的冬季，出现了一种新型的诺如病毒变异株GⅡ.17_Kawasaki_2014[39]。它在日本和中国等亚洲国家引起了一些列急性胃肠炎暴发。以此为首的GⅡ.17型病毒在亚洲逐渐取代了先前占优势的GⅡ.4_Syndeny_2012打破GⅡ.4 20余年来对于流行株的垄断[40]。2012—2013年冬季，日本地区报告的诺如病毒急性胃肠炎仅有3例是有GⅡ.17导致，而2014年9月—2015年3月，这一数值达到了100例，占总数的4.7%，呈上升态势[41]。从2015年开始，GⅡ.17型在世界范围内呈现扩散的态势。一些欧洲国家如德国、法国、意大利，以及美洲国家如美国、巴西也有类似的报道[42-47]。国内相关研究发现，江苏、湖南、浙江、福建、安徽、河南及内蒙等地区均有GⅡ.17型的报道[48-50]。江苏省报告的23例诺如病毒急性胃肠炎暴发，其中16例是由GⅡ.17型变异株导致。北京疾控中心对辖区22起暴发疫情样本开展检测，其中20起是由GⅡ.17型病毒导致的。在前往海南三亚的旅行团[51]、辽宁盘锦的学校以及台湾[52]等地均出现了GⅡ.17型暴发流行的报道。

诺如病毒是全球急性胃肠炎的重要病原，严重危害着公共卫生安全。由于诺如病毒变异较快，建立广泛的监测网络对于流行的诺如病毒分子分型，对于疫苗研究、预防控制疾病大规模的暴发流行具有重大意义。相信未来对着GⅡ型流行机制、变异规律等该研究的深入，对于维护公众健康和守护公共卫生安全带来积极的推动作用。