国内近5年激素补充治疗和中医学治疗绝经的现状分析

张小勤 （广州医科大学附属第三医院荔湾医院，广东广州 510170）

由于人类寿命延长，妇女一生中有1/3以上的时间处于绝经后阶段，绝经问题已成为我国现阶段不容忽视的问题。很多妇女症状严重，必须通过医疗措施才能改善。激素补充治疗(HRT)是目前最有效的治疗方法，此外，中医中药也可缓解围绝经期症状。HRT在我国起步于20世纪90年代末，由于历史原因，以及传统的恐激素和恐癌心理，至2013年适宜人群的使用率仅为1%～2%[1]。尽管近年国内HRT使用率逐步提高，但对HRT有顾忌的围绝经期女性更易接受中医学(TCM)治疗。为了解国内近5年相关HRT和TCM治疗绝经的现状，本文以“绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南(2012版)”(以下简称2012版指南)内容为规范标准，对国内近5年绝经治疗中HRT激素类药物的使用情况和同期对相同症状使用TCM治疗的情况进行分析比较，以期为临床治疗和研究提供参考。

1 资料和方法

以2013－2017年国内文献资料中对绝经相关症状进行HRT或(和)TCM治疗的文献为研究对象。以2012版指南为规范标准，对国内近5年绝经相关HRT中激素类药物使用的规范性、个体化用药情况和同期对相同症状使用TCM治疗的方法、疗效进行分析，并对相应文献使用的观察指标和对照组治疗的方法进行比较。

1.1 资料来源

计算机检索维普中文生物医学期刊数据库2013年1月－2017年12月国内发表的对绝经相关症状进行HRT或(和)TCM治疗的相关文献，检索关键词为更年期治疗、围绝经期治疗和绝经治疗，分3次进行检索。

1.2 纳入标准

HRT选择文献内容为针对2012版指南HRT适应证的绝经相关症状，排除HRT禁忌证后，采用口服或经皮激素类药物治疗1个月及以上的国内临床治疗观察和科研的文献资料；TCM治疗选择针对相同的绝经相关症状，采用TCM治疗的文献资料。

1.3 排除标准

(1)原始文献为综述类、会议性文献；(2)单纯对功能失调性子宫出血的止血治疗，治疗后不进行月经周期调整的文献；(3)激素使用时间少于1个月的文献；(4)单纯为阴道给药局部治疗的文献；(5)不详细说明选择药物的名称和用法的文献。

1.4 判断标准

用药的“规范性”指用药符合2012版指南“HRT的具体方案”中的“单纯孕激素补充治疗”、“单纯雌激素补充治疗”、“雌孕激素序贯用药”、“雌孕激素连续联合用药”和“连续应用替勃龙”[2]等用药方案(包括选药和剂量)之一，且对于有子宫的妇女每月给予孕激素不短于10～14 d的治疗方案。若1篇文献中有多个HRT方案，按实际方案数计算HRT数量，其中有1个或1个以上方案不规范，按实际数量计算“不规范方案”数；HRT方案中选药或剂量不符合规范的，分别计为不规范“处数”。“个体化”用药指符合2012版指南“HRT应用的总原则”中药物剂量“应用较现有标准用法更低的剂量”[2]原则的治疗方案(剂量个体化)，或根据患者的需求、存在的主要问题和患者合并的其他并发症选择个体化的剂型和给药途径[3](选药个体化)，其中之一者或均符合者；标准剂量采用口服0.625 mg/d结合雌激素或与之相当的剂量。

1.5 统计学处理

采用SPSS 18.0软件进行χ2、校正χ2检验和确切概率法，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过计算机检索筛选出文献783篇，以HRT为观察组的文献(以下简称HRT文献)76篇，以TCM治疗为观察组的文献(含TCM联合HRT治疗为观察组的文献，以下简称TCM文献)131篇。44篇同时含HRT、TCM治疗方案或TCM联合HRT治疗的文献，其中42篇来自TCM文献，2篇来自HRT文献；以单纯TCM治疗为观察组、HRT为对照组有23篇，TCM联合HRT治疗为观察组、HRT为对照组的有18篇；HRT组、单纯TCM治疗组和TCM联合HRT治疗组进行对照的有2篇，HRT为观察组、中成药治疗为对照组的1篇。

2.2 HRT激素类药物使用的规范性和选用情况

2.2.1 HRT激素类药物使用的规范性 76篇HRT文献中共有122个HRT方案，其中79个方案(64.75%)规范使用激素类药物，43个方案(35.25%)不规范使用激素类药物，出现不规范共45处(有2个方案出现2处不规范)；42篇TCM文献中共有43个HRT方案，其中22个方案(51.16%)规范使用激素类药物，21个方案(48.84%)不规范使用激素类药物，出现不规范共37处(有多个方案出现2处及以上不规范)；TCM文献中激素类药物不规范使用率(48.84%)虽然高于HRT文献(35.25%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。激素类药物使用不规范原因详见表1。

2.2.2 激素类药物制剂的选用情况 76篇HRT文献122个HRT方案中，72个方案选用雌激素制剂、71个方案选用(或应选用)孕激素制剂(有8个方案为单纯孕激素补充治疗)、27个方案选用复方制剂、15个方案选用替勃龙。42篇TCM文献43个HRT方案中，21个方案选用雌激素制剂、27个方案选用(或应选用)孕激素制剂(有6个方案为单纯孕激素补充治疗)、14个方案选用复方制剂、2个方案选用替勃龙。HRT文献有12.30%(15/122)选用替勃龙，比TCM文献(4.65%，2/43)高，但差异无统计学意义(P>0.05)。各种雌激素、孕激素和复方制剂的选用情况见表2～4。表1显示HRT文献孕激素使用天数不足的构成比高于TCM文献(P<0.05)，结合表3中实际选用孕激素的方案数，同时排除“应用而未用孕激素”的情况，得出HRT文献孕激素使用天数不足的构成比为14.93%(10/67)，TCM文献为12.50%(2/16)，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 激素类药物选用不规范原因

2.2.3 HRT激素类药物个体化选择使用情况 HRT文献有22篇，TCM文献有3篇激素类药物使用符合个体化用药标准，HRT文献激素类药物个体化用药率为28.95%(22/76)明显高于TCM文献的7.14%(3/42)，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 观察指标比较

HRT文献中以Kapperman评分、雌二醇E2、卵泡刺激素FSH、促黄体素LH、子宫内膜厚度和孕酮为临床观察指标分别占53.95%(41/76)、46.05%(35/76)、46.05%(35/76)、 25.00%(19/76)、 23.68%(18/76)和7.89%(6/76)，均明显高于TCM文献[分别为19.08%(25/131)、16.03%(21/131)、15.27%(20/131)、10.69%(14/131)、0.76%(1/131)和0.76%(1/131)]，差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)。TCM文献以计算有效率为评价指标占58.02%(76/131)，明显高于HRT文献(17.11%，13/76)，差异有统计学意义(P<0.01)。

表2 雌激素制剂的选用情况

表3 孕激素制剂物选用情况

表4 复方制剂的选用情况

2.4 对照组的治疗方法

HRT文献中76.32%(58/76)设立了对照组，高于TCM文献的64.12%(84/131)，但差异无统计学意义(P>0.05)。对照组使用的治疗方案详见表5。

2.5 TCM治疗方法及疗效分析

131篇TCM文献中，68篇(51.91%)通过中医辨证治疗，使用同一中药方剂(包括汤剂和成药)治疗50篇(38.17%)，中医辅助疗法(包括针灸、穴位压贴、按摩等)13篇(9.92%)。剂型结构为汤剂95篇(72.52%)，其中68篇为中医辨证开方，27篇(20.61%) 为同一中药方剂；中成药23篇(17.56%，其中丸剂6 篇、胶囊8篇、颗粒5篇、其他剂型4篇)。中药主方的选用情况为：分型辨证选择汤剂治疗16篇，二仙汤7篇，滋肾补肾汤剂6篇，其他主方为3篇或3篇以下，比较分散。131篇TCM文献均认为，TCM治疗围绝经综合征疗效确切；以TCM联合HRT治疗为观察组，HRT为对照组的18篇文献结果均认为观察组疗效显著高于对照组。

3 讨论

HRT的发展历经几起几落，经过十余年的研究分析，全球共识趋于一致，认为HRT必须遵循治疗规范，严格掌握治疗的适应证和禁忌证，在适宜人群中推广使用，避免滥用，使适龄妇女在低风险情况下获得最大收益[2-3]，规范使用HRT，能最大限度地保证使用者的收益最大化，风险最小化。

3.1 HRT激素类药物使用的规范性及个体化用药

在临床应用中，尼尔雌醇因代谢时间过长，长期使用对肝功能有影响，凡有条件的妇女，均不建议采用；因己烯雌酚对胃肠道的不良反应，以及在胎儿期接触过己烯雌酚的女性其阴道透明癌、阴道腺病的发生率显著增加，故临床早已不再将其用于HRT，乙炔雌二醇(炔雌醇)长期使用可使凝血功能增强、肾素分泌增加，故不建议长期大剂量使用，目前仅用于短效口服避孕药中，不用于HRT，去氧孕烯用于口服避孕药，不用于HRT[4]。天然孕激素或地屈孕酮与口服或经皮雌二醇联合应用与其他合成孕激素相比，可能具有较低的乳腺癌发病危险，因此建议使用天然或接近天然的孕激素[2]。妇复春是醋酸甲羟孕酮和炔雌醇的复方制剂，不是HRT的选择；妈富隆是去氧孕烯和炔雌醇的复方制剂，优思明是屈螺酮和炔雌醇的复方制剂，均为高效的雌孕激素，不用于HRT。

本文结果显示，HRT文献激素类药物不规范使用率低于TCM文献，但差异无统计学意义(P>0.05)。不规范原因中选用雌激素不适合和应用而未用孕激素的例数，TCM文献明显高于HRT文献(P<0.05)。无论HRT文献或TCM文献，均有选择己烯雌酚和尼尔雌醇，其中TCM文献中尼尔雌醇使用率明显高于HRT文献(P<0.01)。在孕激素制剂选用中TCM文献应用而未用孕激素的例数明显高于HRT文献(P<0.01)；TCM文献选用炔诺酮明显高于HRT文献(P<0.05)；选用地屈孕酮或微粒化黄体酮HRT文献明显高于TCM文献(P<0.01)。这些结果说明无论中西医均存在不规范选择HRT激素类药物的情况，雌、孕激素制剂的合理选用西医医生优于中医医生。且HRT文献中激素类药物个体化使用率明显高于TCM文献，说明西医医生比中医医生更注重个体化用药。

表5 对照组治疗方法的比较

3.2 中西医绝经相关症状治疗临床观察方法比较

HRT文献以Kapperman评分、性激素和子宫内膜厚度为临床观察指标的构成比均明显高于TCM文献(P<0.05)；TCM文献中以计算有效率为评价标准的比例高于HRT文献(P<0.01)。HRT文献中设立对照组占比高于TCM文献，但差异无统计学意义(P>0.05)。由表5可知，HRT文献中有27.59%选用不同的HRT方案为对照组，TCM文献中有50.00%选用HRT方案为对照组，HRT文献中有22.41%选用谷维素治疗为对照组，明显高于TCM文献(P<0.01)。而在设立对照组的HRT文献中有2篇(3.45%)选择中成药作为对照组观察临床疗效。由此可知，中西医治疗设立对照组以观察临床疗效的比率相当，中医医生更习惯选用HRT作为对照组，而西医医生最常选择不同HRT方案为对照组，比中医医生更多地选择谷维素作为对照组(选择率仅次于不同HRT方案)，而很少将TCM治疗作为对照组；在仅有的2篇以中成药为对照组的HRT文献中，结论均认为对照组的中成药疗效确切，特别是对有雌激素禁忌证或慎用证者，或对性激素疗法顾忌过多的患者可作为首选[5-6]。 幸卫红等[6]研究结果显示综合治疗组总有效率明显高于HRT 组及单纯中药治疗组，不良反应与中医药治疗组相当，较单独使用激素组明显减少，认为激素补充和中药联合治疗具有协同作用，改善症状的同时可减少激素补充的使用剂量，安全性更高。TCM文献均认为，TCM治疗围绝经期综合征临床疗效确切，其中TCM联合HRT治疗为观察组，HRT为对照组的18 篇文献结果均认为观察组疗效显著高于对照组。胡安琪等[7]对2010－2015年有关疏肝法联合HRT对比HRT治疗围绝经期综合征进行随机对照试验研究，认为疏肝法联合激素替代疗法治疗围绝经期综合征在临床疗效和安全性方面具有显著优势。笔者认为，HRT对围绝经综合征的疗效已为大量循证医学所证实，TCM治疗以HRT为对照组，无疑是临床疗效观察对照的好方法，但中医医生应跳出以有效率为评价疗效的局限，可多选择Kapperman评分、性激素和子宫内膜厚度等这些西医常用的量化指标；西医医生可多选择中医药治疗或联合中医药治疗为对照组，以促进中医药治疗在围绝经综合征中的应用；鉴于HRT和中药联合治疗所显示的优势，中医药联合HRT治疗或许可以选择更低剂量的激素类药物，也能达到治疗效果，从而减少激素类药物的副作用，这一点可以作深入的临床研究。在查阅的文献中，无论中西医均缺少大规模的、前瞻性随机对照研究，这也是临床研究的方向。

3.3 绝经相关症状的TCM治疗

围绝经综合征的TCM治疗方法有辨证论治、中成药和辅助治疗(包括针灸、点按疗法、足浴、足穴推拿和食疗等)，目前中医对于本病的临床分型尚未统一，分型论治较为复杂[4]。本研究资料显示131篇TCM文献中，72.52%使用汤剂，其中51.91%为辨证开方，20.61%使用同一方剂治疗，17.56%使用中成药，9.92%使用中医辅助疗法。虽选用的中药主方和成药比较分散，但疗效均较好，说明对于围绝经期综合征，中医主要是遵循辨证开方施治的中医诊治思维，以汤剂为主，中成药使用较少，但选用的汤剂主方比较分散，西医医生较难掌握，若能根据中医辨证分型，挖掘或研制相应中成药应用于临床，将利于西医医生的选用。

综上所述，对绝经相关症状西医以HRT为主要治疗手段，而中医以中医辨证开方，中药汤剂为主要治疗手段，并以HRT为主要对照观察方式，中西医医生均存在HRT激素类药物选用不规范的情况，在雌、孕激素合理选用方面西医优于中医；激素类药物个体化使用率西医比中医高。在临床观察研究方面，西医医生可多选择中成药或联合中成药作对照组观察临床疗效，也可探索HRT联合中药治疗时的更低激素剂量的个体化用药方案。中医医生在选用疗效评价标准上若能多选用西医常用的量化指标，将便于和西医接轨；若能根据中医辨证分型挖掘或研制相应的中成药应用于绝经相关症状的治疗，将有较大的应用前景。开展大规模的、前瞻性随机对照研究是中西医的临床研究设计的方向。