经颅黑质超声检查在帕金森病诊断中的应用

王佳宁，徐冉，祖洁，徐传英，崔桂云

徐州医科大学附属医院，江苏徐州221000

帕金森病(PD)是一种常见于中老年人的神经退行性疾病，临床主要表现为静止性震颤、肌强直、运动迟缓、步态和姿势异常，且伴有嗅觉减退、便秘、睡眠障碍等非运动症状。最新的流行病学调查结果[1]显示，PD在65岁以上的人群中患病率约为2%，到2030年PD的患病率将成倍增长，尤其是在发展中国家。近年调查结果[2]发现，我国PD患病率为57/10万，且患病人数逐年增多，与欧美国家相近。特发性震颤(ET)是最常见的运动障碍疾病之一，典型临床表现为姿势性震颤和动作性震颤[3]。PD的早期误诊率高达20%～30%，而在ET患者中，约有三分之一被误诊。由于缺乏特异的生物学标记物，PD与ET的诊断仍基于临床标准[4,5]。直到今天，临床上仍然缺乏有效的手段早期鉴别PD与ET。常见的神经影像学方法如MRI、SPECT、心脏MIBG等，价格昂贵而且部分检查具有一定的放射性[6]，使得其临床应用受到了很大限制。1995年，Becker首次报道在PD患者中使用超声检测出黑质回声异常增强后，黑质超声的应用引起人们的关注。然而，由于种族差异、样本量和超声设备的多样性，黑质超声在临床应用中的价值差异很大。本研究观察了经颅黑质超声检查在PD诊断中的应用，并分析了黑质回声强度与PD临床特征的关系，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年7月～2019年9月徐州医科大学附属医院收治的PD患者109例、ET患者47例，分别记为PD组、ET组。PD组纳入标准：①符合2015年MDS版PD诊断标准；②受试者能独立完成体格检查和问卷调查；③签署知情同意书。PD组排除标准：①中毒、外伤、药物、脑炎、脑血管疾病等所致的继发性帕金森综合征；②多系统萎缩、进行性核上性麻痹、路易体痴呆等非典型帕金森综合征；③合并其他神经系统疾病、精神疾病、心血管疾病及其他疼痛性疾病；④酒精成瘾、服用镇静催眠类药物史以及痴呆等不能进行评分者。ET组纳入标准：①符合2017年MDS版ET诊断标准；②受试者能独立完成体格检查和问卷调查；③签署知情同意书。ET组排除标准：①生理性亢进引起的震颤；②明确的长期服用可引起震颤的药物史或处于撤药期；③近3个月内颅脑外伤史；④精神性或心理性震颤的病史；⑤突然起病或病情呈阶梯式恶化。

1.2 经颅黑质超声检查及黑质回声强度评定 ①经颅黑质超声检查方法。患者均使用PHILIPS EPIQ超声诊断仪、S5-1探头进行黑质超声检查。患者依次进行左侧及右侧卧位，检查者手持超声探头置于受试者颞骨窗，平行于耳眶线(耳尖与眼眶连线)固定，调整超声探头寻找最佳成像效果。②黑质回声强度评定。使用黑质回声半定量分级标准进行黑质回声强度评定。Ⅰ级：黑质呈均匀分布低回声；Ⅱ级：黑质内见散在点状、细线状稍强回声；Ⅲ级：黑质回声呈斑片状增强，低于脚间池回声；Ⅳ级：黑质回声呈斑片状增强，等于脚间池回声；Ⅴ级：黑质回声呈斑片状增强，高于脚间池回声。Ⅰ、Ⅱ级判断为黑质回声正常，记为SN-；Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ级判断为黑质回声异常增强，记为SN+。

1.3 黑质回声强度正常及异常PD患者的临床特征分析 依据黑质回声强度，将PD组患者分为PDSN+组、PDSN-组，比较两组患者的年龄、起病年龄、性别、病程等一般资料。在安静的状态及环境下，对两组患者进行相关量表的临床评估：采用统一帕金森评定量表第三部分(UPDRS Ⅲ)评估患者的运动功能，采用改良的Hoehn-Yahr分期(H-Y分期)量表评估患者的疾病分期，采用简易精神状态检查量表(MMSE)和蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估患者的认知功能受损情况，采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估患者的抑郁情况，采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评估患者的焦虑情况。所有量表的评估均在患者药物关期状态下完成。

2 结果

2.1 黑质回声强度诊断PD与ET的阳性率、阴性率 PD组黑质回声等级Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级、Ⅴ级分别为0、17、88、4、0例，其中SN+92例、SN-17例，黑质回声强度诊断PD的阳性率为84.40%、阴性率为15.60%；ET组黑质回声等级Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级、Ⅴ级分别为2、39、6、0、0例，其中SN+6例、SN-41例，黑质回声强度诊断ET的阳性率为12.77%、阴性率为87.23%。

2.2 黑质回声强度正常及异常PD患者的临床特征 PDSN+组患者年龄(66.47±8.29)岁、起病年龄(61.11±8.69)岁、男性患者占72.82%、H-Y分期3.00(2.00，3.00)期、MoCA评分(20.65±3.41)分，PDSN-组患者年龄(60.88±8.06)岁、起病年龄(55.41±9.08)岁、男性患者占47.06%、H-Y分期2.00(2.00，2.50)期、MoCA评分(22.76±3.33)分，两组相比，P均<0.05。

PDSN+组患者病程5.50(4.00，7.00)年、UPDRS Ⅲ评分(24.68±6.03)分、MMSE评分(24.43±2.71)分、HAMD评分12.00(7.00，16.00)分、HAMA评分12.00(7.50，15.50)分，PDSN-组患者病程4.00(4.00，7.00)年、UPDRS Ⅲ评分(23.65±4.70)分、MMSE评分(25.59±3.22)分、HAMD评分11.00(6.00，14.00)分、HAMA评分10.00(6.00，17.00)分，两组相比，P均>0.05。

3 讨论

临床常用的诊断PD的影像学检查方法中，SPECT是最敏感的，其敏感度和特异度高达98%[7]。稍早前的研究[8,9]证实，SPECT鉴别诊断PD与ET有着较高的敏感度，大约为75%～86%。本研究结果显示，黑质超声诊断PD的阳性率为84.4%，其价值可以与SPECT相媲美。与SPECT相比，黑质超声则有自己独特的优势，包括使用方便、价格低廉、无创、不产生辐射以及对患者依从性的依赖较小等。

本研究中，ET患者SN+的比例较高。从影像学角度看，一种可能的解释来自于黑质超声的缺点。PET检查结果[10]显示，部分ET患者的红核出现损伤，由于解剖结构上红核与黑质毗邻，黑质超声分辨率较低，某些情况下难以区分红核与黑质，可能出现误诊。另一种可能的原因是，ET与PD存在联系，ET患者罹患PD风险较高，相对于健康人群，ET患者罹患PD的风险增加了4～5倍[11]。此外，SN+的健康人也容易发展为PD。在一项涉及1 847例年龄≥50岁健康人的前瞻性、多中心随访研究[12,13]中，随访37个月和5年时，SN+的受访者罹患PD的相对风险分别为17.3和20.6，因此，SN+的ET患者罹患PD的风险可能更高。Sprenger等[14]在结束6年的随访后，他们发现有9名ET患者发展为PD，其中7名在基线调查时出现SN+，而在SN+的ET患者中发生PD的相对风险为7.00。我们认为，部分ET患者可能处于PD的前驱阶段，尤其是SN+的ET患者，从而导致ET组SN+比例较高。

目前现有的关于黑质回声与PD临床特征关系的研究大多集中在运动症状上，而关于黑质回声与PD非运动症状关系的研究则相对较少。本研究进一步分析了PDSN+组与PDSN-组在包括一般资料、运动症状和非运动症状在内的临床特征上的差异有无统计学意义，旨在探寻PD患者黑质回声增强的可能原因，帮助实现早期诊断、个体化治疗，进而为减轻PD患者的疾病折磨提供支持，改善患者的生活质量。

本研究中，PDSN+组患者年龄及起病年龄更大，可能与SN+的形成有关。尽管目前PD患者SN+原因未完全清楚，但根据动物模型试验以及病理活检[15]显示，PD患者SN+涉及脑内铁的沉积，而在衰老过程中脑内铁的沉积越来越多。PDSN+组男性比例更高的原因可能涉及PD的流行病学特点，可能与男性PD患病率更高有关。另外一种解释是受雌激素的影响。相关研究[16]发现，雌激素可以降低体内的铁水平，从而使女性更不容易积累铁。此外，本研究还发现，SN+的PD患者处于更晚H-Y分期。研究[17]发现，铁能通过神经炎症机制诱导多巴胺能神经变性，这是由小胶质细胞过度激活和神经毒性因子的产生所介导的，而小胶质细胞激活会驱动疾病进展，可能导致了SN+的PD患者处于较晚H-Y分期，并且其病情进展快速，而处于较早H-Y分期的PD患者，这种效应可能并不明显。本研究结果显示，PDSN+组在MoCA评分上的得分低于PDSN-组，表明PDSN+组患者认知功能损害更严重。PD的非运动症状具有复杂的发病机理，而在脑内有两个通路被认为与认知功能有关，即中脑-边缘通路和中脑-边缘系统-皮质通路[18]，其中中脑-边缘系统-皮质通路中也含有多巴胺神经元，其损伤降低了多巴胺的水平，从而导致记忆等认知领域的损伤。因此，多巴胺的耗竭引发了黑质的回声增强，SN+的PD患者表现出了更严重的认知功能障碍。

本研究中，PDSN+组与PDSN-组在病程、UPDRS Ⅲ评分上的差异无统计学意义，这与之前的一些研究一致[19,20]。黑质回声与黑质多巴胺能神经元凋亡的关系较为复杂，其并不能反映黑质多巴胺能神经元凋亡程度或剩余多巴胺能神经元的数量，可能只是在疾病较早期提示黑质病变的一种相对稳定的信号，或者说黑质回声和UPDRS Ⅲ评分可能代表同一疾病的不同途径。在一些持续3年甚至8年的随访研究[10,21]中，黑质回声在疾病过程中保持相对稳定，即使间隔两次测量也未能发现黑质回声等级有明显变化。这些结果说明疾病持续时间可能不是PD患者黑质中铁沉积和相关异常回声增强的决定性因素。认知功能量表中，MoCA评分用于诊断认知功能障碍的敏感性和特异性高于MMSE评分。与MMSE评分相比，MoCA评分则有着涵盖认知领域更广且设计更合理等优点，而且MMSE评分存在“天花板效应”，在部分认知功能损害较轻的患者中，MMSE评分无法准确反映患者的认知功能情况，可能因此导致了PDSN+组与PDSN-组在MMSE评分上的差异无统计学意义。

本研究中，PDSN+组与PDSN-组在HAMD评分、HAMA评分上的差异无统计学意义。PD患者出现抑郁的机制可能与多巴胺能、5-羟色胺能和去甲肾上腺素能系统的损害有关，而脑干中缝(BR)是前额叶皮层5-羟色胺能神经支配的主要来源。相关研究[22]发现，50%～70%的单相抑郁症患者以及40%～60%的PD伴抑郁患者可表现出BR回声减弱，这一比例远高于健康对照组(8%～28%)，BR回声减弱反映了5-羟色胺能系统的改变。此外，5-羟色胺机制可能也参与了与PD相关的焦虑的表达，与BR正常的患者相比，BR回声减弱的PD患者焦虑的发生率更高。Mavrogiorgou等[23]的研究表明，与对照组相比，强迫症患者BR的回声减弱的比例更高，而强迫症则是“精神障碍诊断和统计手册”第四版修订的焦虑标准类别之一。因此，黑质回声可能与PD抑郁、焦虑的关系并不大。

黑质超声是一种快速、廉价、无创的技术，避免了受试者接受电离辐射。当然，黑质超声还存在几个缺点。首先，并非所有患者都能做该检查，4%～15%的欧洲人颞骨窗不足，而在亚洲人群中，这一比例更高，尤其是女性[24]。此外，黑质超声还受操作者主观影响，依赖于操作者的经验[25]，而使用数字分析系统可以在一定程度上减少操作者主观上造成的影响，减少对操作者经验上的依赖[26]。

综上所述，经颅黑质超声检查诊断PD的阳性率较高；与黑质回声正常的PD患者相比，黑质回声异常增强的PD患者年龄更大、起病年龄更晚、男性占比更高、处于更晚的临床阶段、认知功能障碍更严重。